Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Оценка клиренса кофеина является важным диагностическим тестом для определения функционального состояния пе-
111
чени, и так как главным метаболизирующим ферментом кофеина является CYP1A2, по сути в данном тесте определяется активность этого изофермента. Пациент получает внутрь кофеин, меченный радиактивным изотопом углерода С13 (С13-кофеин), после этого выдыхаемый пациентом воздух собирается в течение 1 ч и анализируется. По отношению в выдыхаемом воздухе С1302 к С1202 (измеряют с помощью масс-с-пектроскопии) определяют клиренс кофеина. Существует и другая модификация этого теста, при которой методом жидкостной высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ) определяют концентрацию кофеина и его метаболитов в плазме крови, моче и слюне, взятых натощак. В этом случае определенный вклад в метаболизм кофеина вносят цитохромы CYP3A4 и CYP2D6. Оценка клиренса кофеина — надежный тест для определения функционального состояния печени при ее выраженном поражении (цирроз печени), однако тест недостаточно чувствителен при умеренном поражении печени. На результат теста влияют курение (индукция CYP1A2), возраст, совместное применение ЛС, изменяющих активность изоферментов цитохрома Р-450 (ингибиторов или индукторов).
Следует отметить, что CYP1a2 является главным ферментом, метаболизирующим теофиллин.
Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIIA. Из изоферментов подсемейства CYPIIA наиболее важную роль в метаболизме лекарственных препаратов играет изофермент цитохрома Р-450 2А6 (CYP2A6). Общим свойством изоферментов подсемейства CYPIIA является их способность к индукции под действием фенобарбитала, поэтому второе название подсемейства CYPIIA — фенобарбитал-индуцибельный цитохром.
Изофермент цитохрома Р-450 2А6 (CYP2A6) выявляется в основном в печени. CYP2A6 метаболизирует небольшое число Л С: превращение никотина в кетинин; 7-гидроксилирование кумарина; 7-гидроксилирование циклофосфамида и фосфами-да; вносит определенный вклад в метаболизм ритонавира; CYP2A6 принимает участие в биоактивации компонентов табачного дыма нитрозоаминов — канцерогенов, вызывающих рак легких.
Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIIC. Из всех изоферментов подсемейства цитохрома CYP1IC наиболее важную роль в метаболизме ЛС играют изоферменты цитохрома Р-450 2С9 и 2С19.
Изофермент цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9) находится в основном в печени. CYP2C9 метаболизирует ряд Л С, в том числе многие НПВС, фенитоин, S-варфарин. Изофермент цитохрома Р-450 2С19 (CYP2Cl9) также принимает участие в метаболизме ЛС. Для CYP2C9 и CYP2Ci9 характерен генетический полиморфизм.
112
Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIID. Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIID включает 1 изофермент — 2D6.
Изофермент цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6) локализован в основном в печени. CYP2D6 метаболизирует около 20 % всех известных JIC, в том числе нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, p-адреноблокаторы. Маркерными субстратами, используемыми для фенотипирования цитохрома 2D6, являются дебризохин, декстрометорфан и спар-теин. CYP2D6, в отличие от других изоферментов цитохрома Р-450, не имеет индукторов, но обладает генетическим полиморфизмом.
Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIIE. Из изоферментов подсемейства цитохрома IIE наиболее важную роль в метаболизме лекарственных препаратов играет изофермент цитохрома Р-450 (CYP 2Е1); в печени взрослых он составляет около 7 % от всех изоферментов цитохрома Р-450. Общим свойством изоферментов подсемейства CYPIIE является их способность к индукции под влиянием этанола. Есть данные об участии цитохрома CYP2E1 в атерогене-зе клеток.
Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIIIA. Подсемейство цитохрома Р-450 CYPIIIA включает 4 изофермента: ЗАЗ, ЗА4, ЗА5 и ЗА7. Цитохромы подсемейства CYPIIIA составляют 30 % от всех изоферментов цитохрома Р-450 в печени и 70 % всех изоферментов стенки ЖКТ. При этом в печени преимущественно локализован изофермент ЗА4 (CYP3a4), в стенках желудка и кишечника — изоферменты ЗАЗ (CYP3A3) и ЗА5 (CYP3A5). Изофермент ЗА7 (CYP3A7) определяется только в печени плода. Из изоферментов подсемейства CYPIIIA наиболее важную роль в метаболизме JIC играет
cyp3A4.
Изофермент цитохрома Р-450 ЗА4 (CYP3A4) метаболизирует около 60 % всех известных JIC, в том числе макролидные антибиотики, блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые антиаритмики и т. д. CYP3A4 катализирует реакцию 6-р-гидроксилирования эндогенных стероидов тестостерона. Маркерными субстратами для определения активности CYP3A4 являются дапсон, эритромицин, нифедипин, лидокаин, тестостерон, кортизол.
Метаболизм лидокаина протекает в геггатоцитах, где через оксидативное N-деэтилирование CYP3A4 образуется моно-этилглицинксилидид (MEGX).
Определение активности CYP3A4 по метаболиту лидокаина моноэтилглицинксилиду (MEGX-тест) является наиболее чувствительным и специфичным тестом, который характеризует Функциональное состояние печени при острых и хронических ее заболеваниях, при синдроме системного воспалительного
8 - 11177
113
ответа (сепсисе). При циррозе печени концентрация MEGX коррелирует с прогнозом заболевания.
