Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Известно 53 гена изоферментов цитохрома Р-450. Определение изоферментов цитохрома Р-450 путем идентификации генов соответствующих изоферментов, осуществляемое с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), называется ге-нотипированием изоферментов цитохрома Р-450.
Для ферментов 1 и II фаз метаболизма ЛС характерны генетический полиморфизм, что в значительной степени определяет индивидуальные фармакокинетические параметры Л С у пациентов и влияет на результаты взаимодействия ЛС, в том числе на взаимодействие антибиотиков, способность к индукции и ингибированию АМП под действием ЛС (см. раздел
6.4. «Взаимодействие антибактериальных ЛС»).
109
Таблица 6.2. Лекарственные средства, использующиеся в качестве «маркерных» субстратов для фенотипирования некоторых изоферментов цитохрома Р-450
Изофер Лекарственные Определяемый метаболит
мент ци средства
тохрома
Р-450
cyp2D6 Дебризохин 4-гидроксидебризохин
Декстрометорфан Декстрорфан
Спартеин 2 - дегидроспартеин
5 -дегидроспартеин
CYP2C19 S-мефенитоин 4 - гидроксимефенитоин
Омепразол 5-гидроксиомепразол
CYP2B6 S-мефенитоин N-деметилмефенитоин
CYP2E1 Хлороксазон 6-гидроксихлороксазон
CYP1A2 Фенацетин О-демитилфенацетин
Антипирин 4-гидроксиантипирин
Кофеин 3-деметилкофеин (параксантин)
CYP2C8 Паклитаксел 6-гидроксипаклитаксел
CYP2A6 Кумарин 7-гидроксикумарин
СУР3Д4 Дапсон Дапсон гидроксиламин
Тестостерон 6-гидрокситестостерон
Лидокаин Моноэтилглицинксилидид (MEGX)
Нифедипин 2,6-диметил-4-(2-нитрофенол)-3,5-пи
ридин карбоксилат
Эритромицин N-деметилэритромицин
Кортизол бр-гидроксикортизол
Таблица 6.3. Локализация генов изоферментов цитохрома Р-450, участвующих в метаболизме лекарственных средств
Изофермент Хромосома Локус
1А1 15 15q22---q24
1А2 15 15q22---qter
1В1 2 2q22---q22
2А6 19 19ql 3.2
2В6 19 19ql 3.2
2С8 10 10q24.1
2С9 10 10q24.1-24.3
2С18 10 Нет данных
2С19 10 10q24.1-24.3
2D6 22 22ql3.1
2Е1 10 10q24.3---qter
ЗА4 7 7q22.1
110
Ниже описаны наиболее важные ферменты I и II фаз метаболизма ЛС.
Семейство цитохрома Р-45 0 СYР 1. До сих пор не известны эндогенные субстраты для изоферментов семейства CYP1. Они метаболизируют ксенобиотики — некоторые лекарственные препараты и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) — основные компоненты табачного дыма и продукты сжигания органического топлива. Отличительной особенностью изоферментов семейства CYP1 является их способность индуцироваться под действием ПАУ, в том числе диоксина и 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина (TCDD). Поэтому семейство CYP1 в литературе называют цитохромом индуцибельным ПАУ, диоксин-индуцибельным цитохромом, TCDD-индуцибельным цитохромом. В организме человека семейство CYP1 представлено 2 подсемействами: 1А и 1В. В состав подсемейства 1А входят изоферменты 1А1 и 1А2. В состав подсемейства 1В входит изофермент 1В1.
Изофермент цитохрома Р-450 1A1(CYP1A1) обнаружен в основном в легких, в меньшей степени — в лимфоцитах и плаценте. CYP1A1 не участвует в метаболизме ЛС, однако в легких он активно метаболизирует ПАУ. При этом некоторые ПАУ, например бензопирен, а также нитрозамины превращаются в канцерогенные соединения, способные вызвать злокачественные новообразования, в первую очередь — рак легких. Этот процесс получил названия биоактивации канцерогенов. Как и другие цитохромы семейства CYP1, CYP1A1 индуцируется ПАУ. При этом изучен механизм индукции CYP1A1 ПАУ. ПАУ, проникнув в клетку, соединяются с Ah-рецептором, который является белком из класса регуляторов транскрипции, образуемый комплекс ПАУ-Ah-рецептор проникает в ядро посредством другого белка ARNT и стимулирует экспрессию гена CYP1A1, связываясь со специфическим «диок-син-чувствительным» участком (сайтом) гена. Таким образом, у курящих людей индукция CYP1A1 осуществляется наиболее интенсивно, что приводит к биоактивации канцерогенов. Именно этим объясняется высокий риск возникновения рака легких у курильщиков.
Изофермент цитохрома Р-450 1А2 (CYP1A2) обнаруживается в основном в печени. В отличие от цитохрома CYP1A1, CYP1A2 метаболизирует не только ПАУ, но и ряд ЛС (см. Приложение 1-6 «Субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р-450)»). В качестве «маркерных субстратов» для фенотипирования CYP1A2 используются фенацетин, кофеин и антипирин. При этом фенацетин подвергается О-деметилированию, кофеин — 3-деметилированию, а антипирин — 4-гидроксилированию.
