Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Хабриев Р.У. -> "Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов" -> 46

Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.

Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов — М.: Медицина, 2004. — 994 c.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка): antibakterialniesredstva2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 40 41 42 43 44 45 < 46 > 47 48 49 50 51 52 .. 470 >> Следующая

— «быстрые», или «сверхактивные», метаболизаторы (ul-traextensive metabolism, UM) — лица, имеющие мутации гена того или иного фермента метаболизма, которые приводят к синтезу фермента, обладающего высокой метаболической активностью. Естественно, что для «быстрого» метаболизатора доза препарата должна быть выше, чем для неактивных метаболизаторов.
Распространенность «медленных» и «быстрых» метаболизаторов по различным ферментам метаболизма в различных этнических группах вариабельна. Так, «медленные» метаболизаторы по CYP2D6 в США составляют 6 % в популяции, среди жителей Гонконга — 20 %, а в Японии — 0 %.
В то же время «медленные» метаболизаторы по ферменту N-ацетилтрансфераза среди белого населения США составляют 60 %. К сожалению, в нашей стране генотипирование и
107
фенотипирование, с помощью которых можно оценить активность ферменов метаболизма, пока не нашли широкого распространения [18].
Следует отметить, что ЛС в процессе метаболизма может превращаться только за счет реакций I фазы, либо исключительно за счет реакций II фазы. Иногда часть JIC метаболизи-руется путем реакций I фазы, а часть — путем реакций II фазы. Кроме того, существует возможность последовательного участия реакций I и II фазы.
Цитохром Р-450
Цитохром Р-450 (CYP-450) представляет собой группу ферментов, которые не только осуществляют метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов (тром-боксана А2, простациклина 12). Филогенетические исследования показали, что цитохромы Р-450 появились в живых организмах около 3.5 миллиарда лет назад. Цитохром Р-450 является гемопротеином, т. е. он содержит гем.
Наибольшее количество цитохрома Р-450 находится в ге-патоцитах. Однако цитохром Р-450 обнаруживается и в других органах: кишечнике, почках, легких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важнейшим свойством цитохрома Р-450 является способность метаболизиро-вать практически все известные химические соединения. Наиболее важной реакцией при этом является гидроксили-рование.
Цитохром Р-450 имеет множество изоформ — изоферментов, которых на данный момент выделено более 1000. Изоферменты цитохрома Р-450, по классификации Nebert (1987), принято разделять по близости аминокислотного состава на семейства, а последние, в свою очередь, на подсемейства. Изоферменты цитохрома Р-450 с идентичностью аминокислотного состава более 40 % объединены в семейства (выделено 17 семейств). Изоферменты цитохрома Р-450 с идентичностью аминокислотного состава более 55 % объединены в подсемейства, которых выделено 39. Семейства цитохромов Р-450 принято обозначать римскими цифрами, подсемейства — латинской буквой. Отдельные изоферменты обозначаются следующим образом: сначала арабская цифра, обозначающая семейство, далее латинская буква, обозначающая подсемейство, в конце указывается арабская цифра, соответствующая изоферменту. Изоферменты цитохрома Р-450 — представители различных семейств и подсемейств — отличаются субстратной специфичностью и регуляторами активности (ингибиторы и индукторы). В метаболизме JTC принимают участие изоферменты семейств і, и и III. Наиболее важными для метаболиз-
108
Таблица 6.1. Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека и их вклад в окисление лекарственных препаратов (Lewis и соавт., 1999)
Изофермент цитохрома Содержание в печени, % Вклад в окисление
Р-450 лекарств, %
CYP1A1 Менее 1 2.5
cyp1A2 13 8.2
CYP[B1 Менее 1 Неизвестен
CYP^ 4 2.5
CYP2B6 Менее 1 3.4
cyp2C9 18 15.8
CYP2ci9 1 8.3
CYP2d6 2.5 18.8
cyp2E1 7 4.1
СУРзд4 28 34.1
ма лекарственных препаратов и хорошо изученными изоферментами цитохрома Р-450 являются следующие: 1А1, 1А2, 2А6, 2В6, 2D6, 2С9, 2С19, 2Е1, ЗА4. Содержание различных изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, а также их вклад в окисление ЛС не одинаково (табл. 6.1).
Субстратная специфичность определенных изоферментов цитохрома Р-450 позволила разработать методы фенотипиро-еания. При этом активность того или иного фермента метаболизма определяется по фармакокинетике «маркерного» субстрата путем измерения концентрации неизмененного вещества и концентрации его метаболита в сыворотке или плазме (табл. 6.2).
Каждый изофермент цитохрома Р-450 кодируется определенным геном. Гены изоферментов цитохрома Р-450 находятся в разных хромосомах и занимают в них разные локусы. Локализация генов изоферментов цитохрома Р-450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, представлена в табл. 6.3.
Предыдущая << 1 .. 40 41 42 43 44 45 < 46 > 47 48 49 50 51 52 .. 470 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed