Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Хабриев Р.У. -> "Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов" -> 45

Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.

Хабриев Р.У. Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов — М.: Медицина, 2004. — 994 c.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка): antibakterialniesredstva2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 39 40 41 42 43 44 < 45 > 46 47 48 49 50 51 .. 470 >> Следующая

• фармакологически активное вещество на первом этапе превращается в другое фармакологически активное вещество, т. е. имеет активные метаболиты.
Фармакологически неактивные вещества, превращающиеся в организме в фармакологически активные вещества, называют пролекарствами.
Одной из целей создания пролекарств является улучшение фармакокинетических свойств ЛС, что ускоряет и увеличивает их всасывание. Фармакологически активное вещество пролекарства иногда оказывает более выраженное фармакологическое действие, чем исходный лекарственный препарат. Воспроизведение в фармацевтической химии пролекарств может дать лекарственный препарат с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Так были разработаны сложные эфиры ампициллина — пивампицин, талампицин и бикампицин, которые, в отличие от ампициллина, практически полностью всасываются при приеме внутрь (98-99 %). В печени эти препараты подвергаются гидролизу под действием ферментов карбоксиэстераз до ампициллина. Метаболизм антимикроб-
105
ных лекарственных средств осуществляется преимущественно в печени.
При пероральном приеме JIC всасываются в тонкой кишке и через систему воротной вены поступают в печень, где подвергаются активному метаболизму еще до поступления в системное кровообращение (50-80 %), что и обеспечивает высокий печеночный клиренс. Это явление известно как пресис-темная элиминация или эффект «первого прохождения» («first-pass effect»). В результате, эти ЛС имеют низкую биодоступность при приеме внутрь, при этом абсорбция их может составлять почти 100 %.
Эффект «первого прохождения» характерен для следующих ЛС: аминазин, альдостерон, ацетилсалициловая кислота, вера-памил, гидралазин, изадрин и др. В клинической практике нет антибиотиков, обладающих высоким эффектом первого прохождения через печень.
Лекарственные вещества, метаболизирующиеся в печени, подразделяются на две группы — препараты с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных средств первой подгруппы характерна высокая степень извлечения (экстракции) из крови, что зависит от активности (емкости) метаболизирующих их ферментных систем. Поскольку лекарственные средства этой группы быстро и легко метаболизи-руюся в печени, печеночный клиренс определяется величиной и скоростью кровотока. Емкость ферментных систем для второй подгруппы лекарственных средств относительно невелика, и в результате их печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания с белками крови.
В биотрансформации ЛС выделяют две категории реакций, обозначемых как фазы метаболизма.
Реакции I фазы (несинтетические реакции) — в процессе этих реакций Л С переходит в полярное и водорастворимое (гидрофильное) соединение. Основными реакциями I фазы являются реакции окисления. Катализаторами этих реакций являются оксидазы со смешанной функцией. Субстратная специфичность этих ферментов очень низка, поэтому они окисляют различные лекарственные вещества. К другим, менее частым реакциям I фазы относятся процессы восстановления и гидролиза.
Реакции II фазы (синтетические реакции). Метаболиты ЛС, образующихся в результате реакций I фазы, могут оставаться достаточно полярными и поэтому не могут выводиться почками. В печени путем конъюгации они превращаются в гидрофильные соединения.
Способность печени к метаболизму настолько велика, что поражение паренхимы печени должно быть значительным, чтобы воздействовать на метаболизм препарата. Однако арте-
106
риовенозное шунтирование, при отсутствии значительного повреждения клеток печени, за счет снижения печеночного кровотока может снизить метаболизм лекарственных препаратов.
Принято считать, что существует выраженная индивидуальная вариабельность метаболизма лекарственных препаратов. Одной из важнейших причин ее существования является генетический полиморфизм ферментов метаболизма. Генетический полиморфизм обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Экспрессия мутантных генов приводит к изменению скорости метаболизма ЛС (замедление или ускорение).
Большинство людей имеют нормальные гены ферментов метаболизма, однако в определенном проценте случаев распространены мутантные гены. Генетический полиморфизм характерен как для ферментов I фазы метаболизма [изоферменты цитохрома Р-450 (CYP-450), дигидропиримидин дигидро-геназа, бутирилхолинэстераза], так и для ферментов II фазы (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза). По мутации гена выделяют следующие группы индивидуумов:
— «экстенсивные» (активные) метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ), имеющие нормальный ген того или иного фермента метаболизма; к активным метаболизаторам принадлежит большинство населения;
— «медленные» метаболизаторы (poor metabolism, PM), имеющие мутации гена того или иного фермента метаболизма, которые приводят к синтезу «дефектного» фермента либо вообще к отсутствию синтеза фермента метаболизма; у медленных метаболизаторов JIC накопливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных побочных эффектов, т. е. для них доза препарата должна подбираться индивидуально и быть ниже дозы JIC для быстрых метаболизаторов;
Предыдущая << 1 .. 39 40 41 42 43 44 < 45 > 46 47 48 49 50 51 .. 470 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed