Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Антибиотикорезистентность в последние годы достигла критического уровня и распространяется на новые препараты, которые еще широко не применяются в клинической практике [1, 9]. Среди популяций возбудителей появляются и становятся доминирующими особи, способные защищаться от воздействия АБ с помощью различных механизмов.
Развитие устойчивости микроорганизмов к антибиотикам относится к явлениям популяционного уровня. Джошуа Jle-дерберг был удостоин Нобелевской премии за вскрытие генетической природы антибиотикорезистентности. Метод обнаружения предшествующих в популяции антибиотикорезистентных микробных особей, примененный Ледербергом, был прост и точен. Он рассеял на чашку Петри культуру микроорганизмов, которые выросли в виде отдельных колоний. Колонии были пронумерованы 1, 2, 3 ... 100. Эта культура никогда ранее не контактировала с исследуемыми антибиотиками. В питательный агар других чашек Петри были добавлены бакте-риостатические дозы пенициллина, тетрациклина или других антибиотиков. После этого на поверхность чашек с антибиотиками с помощью бархатной «перчатки» были перенесены и «отпечатаны» все колонии с поверхности первой чашки. Подавляющее число колоний не дали роста, лишь колония № 37 дала рост в чашке с пенициллином. Все микробы данной ко-
74
лонии оказались устойчивы к пенициллину и только к нему еще до контакта с пенициллином.
Развитие устойчивости к антибиотику — суть селекция потомков той особи, у которой вследствие мутаций или иных генетических процессов возник тот или иной наследственный механизм резистентности.
Во времена Ледерберга еще не был известен трансгеноз, т. е. перенос генов от одного организма другому посредством естественных или искусственно создаваемых плазмид, несущих гены, контролирующие тот или иной механизм устойчивости к тому или иному антибиотику. Плазмидный механизм позволяет распространяться генам резистентности не только по вертикали (от поколения к поколению), но и по горизонтали (от особи к особи).
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.
• Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
• Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.
Резистентность возможна у большинства микроорганизмов и обусловлена разнообразными механизмами (рис. 5.1).
Известны следующие основные механизмы устойчивости бактерий к АМП [6].
1-й механизм — наиболее частым механизмом защиты бактерий от действия антибиотиков является продукция ферментов — р-лактамаз. Эти ферменты нарушают целостность Р-лактамного кольца, что приводит к инактивации антибиотиков. р-Лактамазы часто вырабатывают такие микроорганизмы, как стафилококки, кишечная палочка, гонококки, анаэробы.
Р-Лактамазы делятся:
75
Ферментативная инактивация: (3-лактамы, АГ
Нарушение
проницаемости
Карбапенем
-ї*:
Обходной путь
4
Активный выброс: все антибиотики
Изменение мишени: (3-лактамы, макролиды, фторхинолоны, гликопептиды
Рис. 5.1. Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам.
— по субстратному профилю: пенициллиназы, цефалоспо-риназы, карбапенемазы;
— по локализации в микробной клетке генов, кодирующих продукцию р-лактамаз: хромосомные и плазмидные.
2-й механизм — изменение участка микробной клетки, на которую действует антибиотик (модификация мишени); это ведет к тому, что антибиотик не может связаться с мишенью, на которую направлена его активность. Примером таких микроорганизмов является пенициллинорезистентный пневмококк.
3-й механизм — изменение клеточных структур-мишеней для антибиотиков: синтез микробом нового дополнительного пенициллинсвязывающего белка (ПСБ) — механизм «обходного пути».
В отсутствие у микробов этого механизма р-лактамные антибиотики, связываясь с ПСБ, блокируют ферменты микроорганизмов транспептидазы и карбоксипептидазы. Эти ферменты отвечают за синтез пептидогликанов клеточной стенки, и их блокада нарушает синтез клеточной стенки бактерии (механизм действия р-лактамов). Вследствие этого механизма резистентности, несмотря на действие антибиотика, жизнедеятельность микроорганизма не нарушается. Такой механизм характерен для стафилококков, устойчивых к метициллину, оксациллину и другим пенициллинам и цефалоспоринам, ингибиторы р-лактамаз в этих случаях не эффективны.
