Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Фармакологическое действие. Противотуберкулезное средство; действует бактерицидно, угнетает синтез миколиевых кислот, являю-
592
щихся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий. Особенно активен в отношении быстроразмножающихся микроорганизмов (в т. ч. расположенных внутриклеточно).
Фармакокинетика. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект «первого прохождения» через печень. ТСтах — 1-2 ч, Стах после приема внутрь однократной дозы 300 мг — 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная—до 10 %. Объем распределения — 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-аце-тилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р-450 при N-гидроксилиро-вании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилиро-ванием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором ферментной системы CYP2C9 и CYP3A2E1 в печени. Т1/2 для «быстрых ацетиля-торов» — 0.5-1.6 ч; для «медленных» — 2-5 ч. При почечной недостаточности Т1/2 может возрастать до 6.7 ч. Т1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет — 2.3-4.9 ч, а у новорожденных — 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель Т1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение Т1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях Т1/2 укорачивается до
2-3 ч.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у «быстрых ацетиляторов» содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у «медленных» — не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % препарата.
Показания. Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика, в составе комбинированной терапии).
Противопоказания. Гиперчувствительность, лекарственный гепатит и печеночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазида), заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью. Алкоголизм, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, судорожные припадки, беременность (не назначать в дозе выше 10 мг/кг), декомпенсированные заболевания ССС (ХСН, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз.
Режим дозирования. Внутрь, после еды, по 600-900 мг/сут в 1-3 приема, максимальная разовая доза — 600 мг, суточная — 900 мг; детям — по 5-15 мг/кг/сут, кратность приема — 1-2 раза в сутки, максимальная доза — 500 мг/сут.
В/м — по 5-12 мг/кг, 1-2 раза в сутки в течение 2-6 мес.
38 - 11177
593
В/в (в течение 30-60 с) — по 10-15 мг/кг/сут в виде 10 % раствора; курс —30-150 вливаний. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1-1.5 ч.
С целью профилактики — внутрь, по 5-10 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 мес или в/м — до 300 мг 1 раз в сутки.
В период беременности и при тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ИБС и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах больше 10 мг/кг.
Побочные эффекты. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — необычайная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны ССС: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастрал-гия, токсический гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артрал-гия.
Местные реакции: раздражение в месте инъекции.
Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Передозировка. Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.
Лечение: периферическая полиневропатия (витамины В6, Вь В12, АТФ, глютаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м витамин В6 — 200-250 мг, в/в 40 % раствор декстрозы — 20 мл, в/м 25 % раствор магния сульфата — 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, липамид, АТФ, витамин В12).
