Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
Побочные эффекты. Аллергические реакции — ощущение жжения, покалывания, гиперемия кожи, аллергический контактный дерматит, иногда — сухость кожных покровов.
Взаимодействие. Предварительная обработка кожи JIC, содержащими бензиловый спирт, может привести к преципитации препарата.
Особые указания. Следует избегать наложения окклюзионных повязок, поскольку они создают благоприятные условия для размножения дрожжеподобных грибов и выделения ими раздражающих эндотоксинов.
Если через 1-2 нед терапевтический эффект отсутствует, то необходимо вновь обсудить диагноз и дальнейшую тактику лечения.
Использование противогрибковых JIC для наружного применения может привести к сенсибилизации кожи и развитию реакций повышенной чувствительности при последующем использовании данных JIC или в виде лекарственной формы системного действия.
Ш АМФОТЕРИЦИН В ЛИПОСОМАЛЬНЫЙ
Фарм. группа: противогрибковое средство.
Синоним — Амбизом.
Формы выпуска. Парентерально: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг.
Фармакологическое действие. Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью. Продуцируется Strep-tomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеро-лами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны, ее барьерные функции, происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Клетки млекопитающих также содержат стеролы (холестерин и др.), к которым амфотерицин В обладает более низким, чем к эрогостеринам, сродством. Предполагается, что в основе повреждающего действия амфотерици-на В на клетки человека и клетки грибов лежит один и тот же механизм.
Липосомы представляют собой цельные сферические везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде некоторых липидов,
521
таких как фосфолипиды и холестерин. При гомогенизации в водном растворе фосфолипиды образуют единичные или множественные концентрические двухслойные мембраны. Липосомы препарата имеют одинарный бислой с активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного комплекса с дистеарилфосфатидилглицери-ном. Липосомы, находясь в крови, могут оставаться интактными длительное время. При попадании в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, липосомы связываются с богатой эргостерола-ми мембраной клеточной стенки гриба, к которой они имеют высокий аффинитет, и затем происходит высвобождение активного вещества. Взаимодействие с клетками грибов происходит как вне, так и внутри макрофагов. Благодаря инактности к клеткам человека и высокому аффиниту к клеточной стенке гриба, липосомальная форма препарата обладает меньшей токсичностью.
Активен в отношении большинства штаммов Histoplasma capsula-tum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Candida spp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo, Leishmania donovani, Leishmania infantum, Aspergillus fumigatus.
Неэффективен в отношении бактерий, риккетсий, вирусов.
Фармакокинетика. После в/в введения суточных доз в диапазоне 2-5 мг/кг в крови создается эффективная дозозависимая концентрация, сохраняющаяся в течение 24 ч. Для доз 3, 4 и 5 мг/кг/сут Стах в плазме — 21.4; 25.6 и 35.9 мкг/мл соответственно, что в 6-10 раз больше Стах амфотерицина В нелипосомального. AUC при тех же суточных дозах составляет 211, 419 и 523 мкг х ч/мл соответственно; значения кажущегося объема распределения колебались от 0.03 л/кг до 1.84 л/кг (в среднем — 0.56; 0.53 и 0.45 л/кг соответственно), что на
1-12 % ниже значений для нелипосомального амфотерицина В. Распределение липосомального амфотерицина В изучено недостаточно; в высоких концентрациях обнаруживается в печени и селезенке; в почках после многократного введения в течение 28 дней концентрация отмечается в 5-6 раз ниже по сравнению с нелипосомальным ам-фотерицином.
Общий клиренс — 0.5-1.3 л/ч, что несколько ниже, по сравнению с нелипосомальным амфотерицином В (1.8 л/ч). Этот факт объясняют уменьшением почечного криренса, поскольку липосомы имеют достаточно большие размеры для того, чтобы выводиться из сосудистого русла в процессе гломерулярной фильтрации. Т1/2 для доз 3, 4 и
5 мг/кг — 26, 38.2 и 32.4 ч. Продолжительность полного выведения варьирует от 100 ч до 49 дней, что связывают с медленным перераспределением препарата в тканях.
Показания. Грибковые инфекции: диссеминированный крипто-коккоз, криптококковый менингит, инвазивный и диссеминированный аспергиллез, североамериканский бластомикоз, диссеминированные формы кандидоза, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, фикомикоз, гиалогифомикоз, хроническая мицетома; системный микоз на фоне СПИДа и при иммунодефиците на фоне противоопухолевой терапии; профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных с нейтропенией при злокачественных новообразованиях, а также при пересадке паренхиматозных органов и костного мозга.
