Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
7.9. Полипептиды
В настоящее время в клинической практике используются два препарата этой группы — полимиксин В и полимиксин М.
Механизм действия
Полимиксины — бактерицидные антибиотики: они нарушают осмотическую целостность клеточных мембран, взаимодействуя с липополисахаридами и фосфолипидами наружной мембраны микробной клетки; конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов; нарушение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.
Антимикробная активность
Полипептиды активны по отношению к грамотрицатель-ной флоре (за исключением кокков). Спектр их активности включает P. aeruginosa, множественноустойчивые штаммы энтеробактерий (эшерихии, клебсиеллы, энтеробактеры, иерси-нии, сальмонеллы, шигеллы), холерных вибрионов, Н. influenzae, В. pertussis. Не действуют на большинство штаммов про-
19 - 11177
289
тея, серрации, В. fragilis, возбудителя туберкулеза, дифтерии, на клостридии и грибы.
Резистентность — развивается медленно, в связи с чем по-лимикисины сохраняют активность в отношении полирези-стентных штаммов P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.
Устойчивы к полимиксинам новые (бенгальские) штаммы V cholerae, V. El Tor, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp. Полимиксины действуют только на внеклеточно расположенных возбудителей.
Фармакокинетика
Полимиксины не всасываются при приеме внутрь.
Полимиксин М применяется только внутрь и местно на пораженные учатки кожи. Парентеральное введение не разрешено!
Полимиксин М (препарат для местного применения) используют для терапии кишечных инфекций и местного лечения синегнойных раневых инфекций, отита, язв роговицы.
Полимиксин В — при применении внутрь практически не всасывается, оральный прием используют при лечении инфекционных энтероколитов, дизентерии; местно применяется в лечении ран.
При внутримышечном введении всасывается быстро, в крови обнаруживается через 30 мин. После однократного в/м введения 50 мг Т1/2 в крови составляет 6 ч; Стах достигается в течение 2 ч. Значения максимальных концентраций в крови подвержены индивидуальным колебаниям: при повторных введениях в суточной дозе 2-4 мг/кг средняя концентрация составляет 1-8 мкг/мл с медленным снижением концентрации в течение 8-12 ч. Связь с белком незначительна. Плохо проникает через гистогематические барьеры и ГЭБ, что объясняется большой величиной молекулы полимксина В. Распределяется в ткани почек, легких, печени, диффундирует через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнаруживаются в тканях плода. Быстро инактивируется в гное. Для создания необходимых концентраций требуется введение непосредственно в очаги инфекции.
Полимиксин В не метаболизируется в печени и не выделяется с желчью. Выводится полимиксин В почками путем клубочковой фильтрации: в начальной фазе выведение замедленно (только 0.1 % выделяется в течение первых 12 ч). Всего с мочой выделяется около 67 % полимиксина В, введенного в/м, и 75 % при внутривенном введеннии, концентрация его в моче в 20-30 раз превышает плазменую. При сниженной функции почек препарат накапливается в крови. Предполагается, что часть не выведенного с мочой препарата инактивируется ферментами нормальных тканей путем гидролиза.
290
Показания к применению
В связи с внедрением в последние два десятилетия менее токсичных антимикробных ЛС — цефалоспоринов III-IV генераций, современных аминогликозидов, фторхинолонов и др. — полимиксин В занял место лекарственного средства второго ряда при лечении тяжелых инфекций, вызванных Р. aeruginosa и другими множественноустойчивыми штаммами энтеробактерий и псевдомонад.
Полимиксин В в высоких суточных дозах (400-800 мг) входит в схемы селективной деконтаминации при подготовке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эра-дикацию чувствительных к его действию аэробных возбудителей при сохранении анаэробных. Не действуют на кокковые аэробные и анаэробные микроорганизмы.
При местном применении полимиксин В хорошо переносится даже при длительных и повторных курсах, к нему не развивается вторичная резистентность.
HP
Нефротоксичность наблюдается у 20 % больных, развивается в течение первых 4 дней лечения, проявляется протеину-рией, гематурией, микрогематурией, цилиндрурией; первым признаком нефротоксичности может быть повышение уровней мочевины и креатинина в крови. Тяжелым проявлением нефротоксичности может быть развитие острого канальцевого некроза.
Антимикробная активность полимиксина В пропорциональна токсичности, поэтому нельзя превышать дозы, рекомендованные инструкцией. При появлении признаков нефротоксичности контролировать состояние функции почек каждые 3 дня (определение концентрации креатинина в сыворотке крови, в моче и др.). Даже при дозах, рассчитанных в соответствии с рекомендациями к применению, возможно развитие нефротоксичности (индивидуальные особенности кинетики), поэтому желателен лекарственный мониторинг, особенно при появлении признаков неротоксичности. Недопустимо сочетание с другими нефротоксичными препаратами.
