Анестезия и педиатрия - Джордж А.Г.
ISBN 5-225-03821-2
Скачать (прямая ссылка):
а,-Кислый глнкопротеин находится в плазме в значительно меньших концентрациях, чем альбумин, и связывает щелочные вещества, включая многие, представляющие интерес для анестезиолога [62]. d-Тубо курарин, метокурин, пропрано-лол и лидокаин менее сильно связаны с а,-кис-лым гликопротеином у детей, чем у взрослых; диазепам более сильно связан у детей, чем у беременных жен шин и менее сильно, чем у небеременных женщин или у мужчин. Имеется сильная корреляция между количеством несвязанного лекарственного средства и концентрацией а,-кислого гликопротеина в плазме. У младенцев очеиь низкая концентрация этого белка. Поскольку альбумин отвечает только за небольшую фракцию связывания лекарствен його средства [63[, сниженные количества а,-кислого гликопротенна, вероятно, ответственны за значительную долю несвязанного лекарственного средства.
Многие лекарственные средства имеют сниженное связывание в плазме, повышенную концентрацию в свободной форме н увеличенный Vd, среди таких лекарственных средств салицилаты [64\, ампициллин, нафциллин (Нафиил), пен-тобарбитал, бупивакаин, лидокаин [54), диазепам
[56] и фенобарбитал [5J). Сниженное связывание белками плазмы повышает явный Vd н кол имеет* во свободного (активного) лекарственного средства в тканях новорожденных. Например, морфина и барбитуратов в ЦНС новорожденных накапливается вдвое больше по сравнению со взрослыми, поскольку связывание этих вешеств белками плазмы снижено у новорожденных и ге-матоэнцефалический барьер новорожденных менее эффективно предотвращает проникновение вешеств в мозг. Несмотря на то что оба лекарственных средства сильно растворимы в жнрах, ме-перндин меньше морфина накапливается в ЦНС новорожденных, хотя жирорастворимость мепе-ридина превышает таковую морфнна. Сочетание сниженного усвоения вещества ЦНС н сниженной чувствительности ЦНС к меперидину приводит к меньшей депрессии дыхания (Ую) и к значительно меньшему седативному эффекту у новорожденных, чем при использовании морфина [65]. Активность меперидина может быть также
Фармакология 29
меньше, поскольку опиоидные рецепторы мозга более примитивны и не распознают структурных аналогов.
шшнштт» ^
Фермеиты, осуществляющие окисление, восстановление, гидролиз к связывание (реакции фазы
I) лекарственных средств, расположены в эндо-плазматическом ретнкулуме клеток печени, почек. ЖКТ н в плазме на ранией стадии развития плода, но эти ферменты относительно неактивны 166\. Они переводят лекарственные средства в водорастворимые, неполярные, способные к экскреции формы. Вещества матери могут также быть переведены в активные вещества (например, теофиллин в кофеин). Конъюгация (реакции фазы II) достигается связыванием веществ с ацетатом, глицином, сульфатом и глюкуроновой кислотой. Некоторые из этих путей меиее активны у новорожденных (глюкуронидация), другие активны (сульфирование).
Клиренс лекарственного средства выражается как кровоток через печень, умноженный на разность количества поступившего в печень и покинувшего ее вещества.
СНСа - Cv),
где О — кровоток в печени, а Са и Cv — концентрации лекарственного средства в артериальной и венозной крови соответственно. Только несвязанное лекарственное срадство выделяется. Лекарства с высокими соотношениями экстракции почти полностью удаляются нз крови до того, как она покниет печень, и нх метаболизм ограничен печеночным кровотоком. Лекарственные средства с низким уровнем экстракции ие зависят от печеночного кровотока нлн диффузии соединения к месту метаболизма. Лекарственные средства с очень низким уровнем экстракции имеют маленький печеночный клиренс. Когда все участки для связей ферментов заняты, скорость метаболизма лекарственного средства достигает максимума, становится постоянной (процесс нулевого порядка) и не зависит от его дозы.
МикросомальиыЙ эндоплазматнческий рети-кулум печени катализирует многие лекарственные реакции обычно оксидацией (цитохром Р450), но также и восстановлением и конъюгацией. И реакции фазы I (цитохром (Р^-зависимые, окси-дазы со смешанными функциями), н реакции фазы II (конъюгация) снижены у новорожденных, ио могут индуцироваться барбитуратами. Некоторые реакции, такне как глюкуронидация, могут бмть снижены у новорожденных, но компенсироваться другими реакциями, например сульфонаиией). Новорожденные способны деме-
тилировать диазепам |67) и мепнвакаин (Карбо-каин) \б8\, но онн гидроксилируют эти вешества плохо, что продлевает периоды полувыведения этих средств. Способность новорожденных к конъюгации салициловой кислоты глюкуроии-дом снижена, а глицином равна таковой для взрослых \69\. Развитие этих ферментных систем и способность метаболнзнровать лекарственные средства — это функция скорее постнатального возраста, чем плода. Степень развития также может зависеть от приема соответствующих лекарственных средств матерью во время беременности. Воздействие некоторых лекарственных препаратов на плод способно повысить его способность к их метаболизму и предопределить некоторую вариабельность метаболизма медикаментов в неонатальном периоде.
