Анестезия и педиатрия - Джордж А.Г.
ISBN 5-225-03821-2
Скачать (прямая ссылка):
Ацсгаммпофен обычно назначают ректально
для устранения послеоперационной боди у младенцев и детей \ 48\, прежде всего чтобы избежать введения наркотиков недоношенным младенцам и детям и разлученным с домом на короткое время после операции. За прошедшие годы дозы ректально назначаемого ацетаминофена прогрессивно нарастали. В настоящее время средняя суточная его доза равна примерно 40 мг/кг. Вреыя полуабсорбции препарата равно примерно 35 мин, а клиренс — 13,5 л/ч \49]. Это вполне сопоставимо со временем полуабсорбинн ацетаминофена из желудка, равным 4,5 мин. Относительная биодоступность препарата при ректальном введении равна 0,54 при его назначении через рот. Снижение степени боли с 10 до 3,6 достигается при концентрации ацетаминофена в крови, равной 10 мг/л. Если ацетаминофен после операции тонзиллэктомин назначается в дозе 60 мг/кг/сут через рот или в дозе 90 мг/кг/сут ректально, то 22—73 % детей характеризуют свои болевые ощущения как сильные |4?|. Естественно, что подобная дозировка недостаточна. Фармакокинетика ацетаминофена у младенцев и детей при ректальном введении продолжает изучаться J 49, 50].
ШШШШШШШпаш
Распределение
Перед тем как лекарственные средства проявят свой эффект, они должны быть усвоены с места введения и распределены по местам эффекторно-го действия. И усвоение, и распределение зависят от сердечного выброса, тканевой перфузии и коэффициента распределения кровь/ткань \51\. При равновесии лекарственные средства распространяются по их явному объему распределения V<( — объем жидкости и ткани, в которых лекарство кажется распределенным в концентрации, равной плазменной. Vi( предполагает, что тело — это единое пространство в отношении лекарственного средства. Но это не так, и поэтому Vd часто больше (0,5—500 л), чем всего воды в организме. V,, — это продукт коэффициента распределения лекарственного средства ткань/плазма и объема ткани. Высокое вязы ваемые белком и слишком водорастворимые лекарственные средства (например, салицилаты. пенициллин) обычно имеют низкий V„. Значения V„ оснований обычно большие.
Связывание лекарственных средств белками
Лекарственные средства образуют связи с белками в разной степени, что снижает их эффект, уменьшает их проникновение в клетки и задер-
2ft Анестезия в педиатрии
I ТАБЛИЦА 3.1 I
СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ БЕЛКАМИ У НОВОРОЖДЕННЫХ И ВЗРОСЛЫХ
Лекарственно* Связывание (%)
новорожденные взрослые
Ампициллин 9-11 15-29
Дигоксин 14-26 23-40
Диазепам 84 94-98
Фенитоин 75-84 89-92
Фенобарбитон 28-36 46-48
Пентобарбитон 37-40 39-45
Из Morselli PL: Clinical pharmacokinetics in neonates. Clin Pharmacokinel 1:81,1976, с разрешения.
живает очищение от них (клиренс) плазмы. Только несвязанная фракиня лекарственного средства диффундирует через мембраны, доступна для связывания с рецепторами н оказывает фармакологическое действие.
Связанная с белком фракция — это резервуар, помогающий поддерживать концентрацию свободной формы лекарственного средства в плазме и тканях. Кофеин и дигокснн [52] сильно связываются белками, и их концентрация в тканях, таких как сердце, выше, чем в плазме. Барбитураты [5J], лидоканн (Ксилокаин) [54\ и теофиллин
[55] менее сильно связаны. Диазепам плохо связан [56]. Когда все белковые места в плазме для связи заняты, добавление лекарственного средства повышает свободную фракцию (салицилаты), делая большее количество лекарственного средства доступным для тканей. Последнее может быть проблемой, когда концентрация альбумина в сыворотке ниже, как это наблюдается у новорожденных и больных детей, или когда другие вещества занимают места для связывания (например, билирубин, сульфаниламидные препараты) |57].
Связывание белками обычно определяется в исследованиях in vitro, но такие исследования могут продемонстрировать ложную картину того, как лекарство распространяется в организме. Например, V(t прн таких исследованиях ограничено, но in vivo может быть очень большим. Связывание может также изменяться мозговым кровотоком. Снижение мозгового кровотока повышает экстракцию некоторых лекарственных средств | например, фенитоина (Дилантнна), фенобарбитала] из плазмы, поскольку при более медленных потоках кровн у лекарственного средства больше времени для отделения от белков (5?). Это может вызывать накопление некоторых лекарственных средств в мозге новорожденных (см. ниже).
Несколько факторов влияет на связывание лекарственных средств белками у новорожденных.
Во-первых, у них низкая концентрация альбумина в сыворотке, которая возрастает до уровня взрослых к возрасту 5 мес (табл. 3.1) [59). Во-вторых, их альбумин имеет меньше мест для связывания и сродство с лекарственными средствами [60, 6}\. В-третьих, некоторые вещества, часто присутствующие в плазме новорожденных, снижают белковое связывание лекарственных средств (свободные жнриые кислоты, билирубин, стероиды матери и лекарственные средства, такие как сульфонамиды).
