Онкология: Учебник - Білинський Б.Т.
ISBN 5-311-01334-6
Скачать (прямая ссылка):
Хімічний та фізичний канцерогенез
Механізми хімічного та фізичного канцерогенезу як основних ініціаторів раку можна описати в спрощеній, схематизованій формі, вирізняючи тільки основні компоненти.
Вважають, що порогових (допустимих) концентрацій як хімічних, так і променевих канцерогенів немає, і визначити їх неможливо. Причиною цього є наявність величезної кількості канцерогенів у навколишньому середовищі і треба враховувати їхню синергійну дію. Майже всі зовнішні хімічні канцерогени (первинні) вимагають ферментативної активації в клітинах, де вони перетворюються на кінцеві (ультимальні) канцерогени. Кінцеві
27
Частина перша. Загальна та теоретична онкологія
?
Первинний канцероген
Активуючі ензимозалежні реакції ?
Активний канцероген
Реакції переокислення, редукції, метилювання, ацетилювання та ін.
Дія на мембрани, і—11 -*^> І І
білки, РНК 1 Стійки зміни гена (відбір, адаптація, репарація)
Дія на ДНК (малії нізація, репарація)
Мал. 8. Схема хімічного канцерогенезу
канцерогени пошкоджують насамперед мембранні клітинні структури (зовнішню, лізосомну, епісомну мембрани, ретикулярні клітини, мітохондрії, апарат Гольджі) і остаточно геном клітини. Там вони зумовлюють різні пошкодження, починаючи від одного нуклеотиду (точкова мутація) і закінчуючи їхніми групами та генами (генні мутації). Активація первинних канцерогенів (переокислення, ацетилювання, метилювання) здійснюється ферментами, які виходять із пошкоджених органоїдів клітини (мал. 8). Наприклад, 3-4-бензпірен-2-ацетиламінофлюорен перетворюється на його епоксидну форму — 2-ацетиламінофлюоренсульфат,
28
Розділ 3. Канцерогенез
вінілхлорид — на хлоретиленоксид. Кінцеві канцерогени пошкоджують ДНК і РНК (мутагенна дія). Більшість таких пошкоджень зазнає відновлення спеціальними ферментами. Рестриктази вирізають пошкоджені частини РНК і ДНК. РНК-полімерази синтезують комплементарні ділянки, а лігази зшивають новоутворені ДНК або РНК у суцільний ланцюжок. Таким чином, пошкоджений геном найчастіше відновлюється.
Аналогічний процес відбувається і при фізичному канцерогенезі. У його основі лежить радіоліз води, поява радикалів (Н, НО) з утворенням пероксиду водню, який взаємодіє з різними ферментами, різко порушуючи нормальний метаболізм клітини з вторинним пошкодженням генома. Крім цього, радіація безпосередньо може пошкоджувати ДНК і РНК, особливо а-променями і нейтронами, що також призводить до мутації.
Вірусний канцерогенез
Відкриття того факту, що в основі канцерогенезу лежить пошкодження генома, значною мірою було пов'язане з досягненнями у вірусології. Ще на початку XX ст. було встановлено, що існують віруси, які спричинюють рак. Так, у 1910 р. П. Раусом в інституті медичних досліджень Рокфеллера було доведено, що фільтрат пухлин (саркоми) курей, який не містить клітин, може індукувати саркому в інших курей. Результати Рауса були сприйняті холодно; врешті-решт йому довелося залишити роботу над пухлинними вірусами.
Пройшов не один десяток років, перш ніж реальність існування вірусів, уперше ідентифікованих Раусом, а також інших пухлинних вірусів було підтверджено сучасними методами. У 1966 р., у віці 85 років, Рауса нагородили Нобелівською премією.
Одні пухлинні віруси онкогенні (індукують пухлини) тільки для тварин, що не є "їхніми природними господарями, інші — онкогенні для свого природного господаря.
Доречно підкреслити різницю між збудниками класичних інфекцій та онкогенними вірусами. Спробуємо пригадати особливості життєвого циклу інфекційних вірусів. Вірус є найпростішою формою життя і являє собою ланцюжок нуклеїнової кислоти, що запакований у білковий капсид. Потрапляючи в клітину та
29
_Частина перша. Загальна та теоретична онкологія_
ЗО
інфікуючи її, вірус починає розмножуватися. Ферменти білкового капсиду залишаються іноді на мембрані клітин, вони і є тими антигенами, на які розвивається імунна відповідь. Ланцюжки ДНК опиняються в сприятливих умовах цитоплазми та починають реплікувати, тобто утворювати дочірні віріони. При цьому клітина гине. Молоде покоління віріонів виходить у позаклітинний простір та інфікує наступні клітини. Формуючи нові віруси, вони руйнують клітини. Отже, вірус існує в клітині епігеномно
Онкогенні віруси передаються здебільшого через спадковий апарат клітини господаря, відповідно їхня інфекційність значно знижена. Вірус потрапляє в клітину. Його генетичний матеріал закріплюється там шляхом фізичної інтеграції з клітинною ДНК. Реплікація вірусу відбувається разом із реплікацією клітинної ДНК.
Залежно від хімічної природи генетичного матеріалу в складі вірусів, онкогенні віруси розділяються на ДНК-ові та РНК-ові. До родини ДНК-ових вірусів належать паповавіруси, аденовір>-си, герпес-віруси, віруси віспи. ДНК-ові віруси потенційно онкогенні. Але вони не завжди будуть спричинювати злоякісну трансформацію клітин, в яких вони персистують. ДНК-ові віруси спричинюють рак лише в негосподарів.
РНК-ові віруси — це істинно онкогенні віруси. Вони спричинюють злоякісну трансформацію і в господарів, і в негосподарів. Більшість пухлин, на які хворіють тварини, спричинюються саме РНК-овими вірусами. Генетична інформація в таких вірусах розміщена в одноланцюговій РНК. Структурні білки утворюють навколо неї білкову оболонку. Особливістю цих вірусів є наявність ферменту — зворотної транскриптази. Цей фермент обслуговує процес, що є однією з характерних рис своєрідного життєвого циклу цих вірусів: для розмноження їхня РНК повинна транскрибуватися "зворотно" з утворенням ДНК. У 1970 р. Д. Балтімор, С. Міцутані та Г. Темін виявили зворотну транскрип-тазу в частинках вірусів типу вірусу саркоми Рауса. Це відкриття було дуже важливим. Воно заперечило загальновизнаний тоді постулат про те, що генетична інформація може передаватися тільки в одному напрямі — від ДНК до РНК.
