Онкология: Учебник - Білинський Б.Т.
ISBN 5-311-01334-6
Скачать (прямая ссылка):
Генетика раку. Давно відомо, що деякі людські популяції, групи, родини хворіють на рак частіше, ніж подібні контрольні групи. Але в цих випадках нелегко було виключити елемент випадковості, вплив зовнішнього середовища (професійний рак), помилки в діагностиці і водночас відмовитися від переконання, шо
Велике значення в механіз-
(cancer in situ)
Канцерогенез на рівні організму
41
Частина перша. Загальна та теоретична онкологія
зміни в геномі клітини при раку не залежать від загальних змін в організмі.
Нині є достовірні дані, що свідчать про наявність таких змін. Вони стосуються специфічних структур генома людини і спеціального протоонкогена й антионкогена клітини. Добре вивчені два природжені злоякісні процеси — двобічна нефробластома і злоякісна нейробластома, коли в геномі всіх клітин виявляється нестача (делеція) певного гена, яка зумовлює виникнення цих пухлин. Понад ЗО років відома "філадельфійська хромосома" (транспозиція частки хромосоми) при одній із форм хронічного мієлоїдного лейкозу. Транспозиція (переміщення) при більшості злоякісних лімфопроліферативних процесів виникає в різних ділянках 14-ї хромосоми. Активація протоонкогена пояснюється тим, що він перебуває в нормі під гальмівним впливом антионкогена. Якщо переміщений протоонкоген звільняється від цього впливу і потрапляє під вплив активатора, яким є бічний (довгий) промотор, тоді закінчується трансформація (перетворення) нормальної клітини на злоякісну.
Важче пояснити, чому в одних індивідів такі зміни здійснюються в приблизно подібних умовах легко, а в інших малігнізація не настає. Відповідь на ці запитання можуть дати експериментальні дослідження над інбредними тваринами, штамами з дуже високою і дуже низькою захворюваністю на злоякісні пухлини. Зміни в геномі, які зумовлюють злоякісний ріст, можуть виникати також унаслідок мутацій, без переміщень та делецій, і тому розмноження зміненого гена (амплікація) породжує практично необмежену кількість різних ідірграм. Мутації туморосупресорних генів також можуть стати причиною виникнення злоякісних пухлин. Прикладом можуть служити мутації двох генів — ВЯСА-І і ВРчСА-2, що належать до цієї групи. Мутації ВІІСА-1 виявлено у 80 % жінок з обтяженим генетичним анамнезом, хворих на рак грудної залози чи яєчника. Мутації гена ВЯСА-2 мають, крім того, пряме відношення до виникнення раку підшлункової залози, ділянки носоглотки, товстої кишки, а також лімфом.
Клас туморосупресорних генів є нормальною складовою частиною генома людини. Вони охороняють клітину від неконтрольо-ваного поділу. Ця захисна роль втрачається, коли обидва алелі туморосупресорного гена є недіючими в одній клітині. Мутації в названих генах є доволі частими в людей з обтяженим генетич-
42
Розділ 3. Канцерогенез
ним анамнезом. Перша мутація (в одному алелі) звичайно успадковується від одного з батьків, і цей дефектний ген присутній в усіх клітинах організму. Якщо мутація настає і в другому алелі, ризик виникнення раку в такої особи стає дуже високим. Злоякісні пухлини виникають частіше в осіб з іншими генетичними захворюваннями (наприклад, хвороба Дауна).
У табл. 6 наведено дані про транспозицію (t) і делецію (del) у хромосомах людини при окремих злоякісних процесах.
Гормони і рак. Самі по собі гормони раку не спричинюють. Посилюючи проліферацію клітини, вони є його промотором, тому теоретично всі пухлини більшою або меншою мірою гормоно-зумовлені. До гормонів, які стимулюють проліферацію тканин, належать: гормони росту — соматотропін і соматомедин, інсулін та інсуліноподібні фактори; пролактин, меланотропін і естрадіол. Стосовно гіпофіза такі особливості мають ліберини (тиро-, го-надо-, сомато-, пролакто- і меланоліберин). Пролакто- і гонадо-ліберин мають своїх природних антагоністів (пролактостатин
Таблиця 6. Транспозиція клітинних онкогснів з однієї хромосоми на іншу при різних злоякісних процесах у людському організмі
Тип пухлини Цитогенетична категорія Критична точка поломки хромосоми
Хронічний мієлолейкоз t (9:22) 22q-ll
Гострий мієлолейкоз І (8:21)
Лімфома Беркітта t (8:14) 8q-24
Інші, неберкіттські, лімфоми t (1:14) lq-23
Солідні пухлини
Сосочкоподібна цистаденокарцинома t (6:14)
яєчника
Рети нобластома del (13:14)* 13p-14
Пухлина Вільмса й аніридія del (11:13)* llp-13
Примітка: і — транспозиція; del — делеція (часткова нестача); q — довге плече хромосоми; р — коротке плече хромосоми. Зірочкою позначено — у всіх клітинах організму.
43
Частина перша. Загальна та теоретична онкологія
і соматостатин), для естрадіолу синтезовані штучні антагоністи їтамоксифен та ін.). Мішенню гормонів є клітини, що мають відповідні рецептори і ферменти, які активують або гальмують їхню дію.
Зрозуміло, що клітини органів, які мають більше рецепторів для окремих гормонів, будуть мішенню їхньої дії. Наприклад, велика кількість рецепторів для пролактину й естрадіолу є в епітелії грудної залози, рецептори для гонадотропінів, естрогенів, проге-стинів — у слизовій оболонці порожнини матки, рецептори для кортикостероїдів — у скелетних м'язах, що зумовлює їхню вибіркову дію на ці тканини.
