Антигельминтики: фармакология и применение - Архипов И.А.
ISBN 978-585941-305-8
Скачать (прямая ссылка):
63
4.2. Ивермектины
Острая токсичность ивермектина обусловлена действием на центральную нервную систему (J.R. Cooper et al., 1982). Препарат оказывает губительное действие на беспозвоночных благодаря взаимодействию с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, усиливая их связь, блокируя нервную передачу и вызывая паралич и гибель паразитов. Гамма-аминомасляная кислота обнаружена только в мозге млекопитающих в незначительном количестве и поэтому ивермектины безопасны для организма позвоночных.
Следует отметить, что фармако-токсикологические свойства ивермектина достаточно полно изучены учеными фирмы MSD. По данным G.R. Lankas, L.R. Gordon (1989) показатели острой токсичности ивермектина значительно отличаются для разных видов животных и при различных способах введения. Грызуны более чувствительны к действию препарата, чем другие виды животных. Параметры острой токсичности ивермектина представлены в таблице 4.1.
4.1. Параметры острой токсичности ивермектина
Вид живот Способ введения ЛД5о, мг/кг
ных
Белая мышь орально 25
Белая мышь внутрибрюшинно 30
Белая крыса орально 50
Белая крыса внутрибрюшинно 55
Крысята орально 2-3
Белая крыса накожно >660
Кролик накожно 406
Собака орально 80
Обезьяна орально >24
Для мышей ивермектин токсичен практически в равной степени как при введении в желудок, так и при внутрибрюшинном введении. У животных обычно наблюдали нарушение координации движений, снижение частоты дыхания, тремор. Смерть животных наступала через 75 мин. - 6 сут, а обычно в течение 24 ч после введения препарата.
Не отмечено разницы в токсичности препарата для самок и самцов мышей. Ивермектин более токсичен для крысят, чем для взрослых крыс (L.Betz, G.N. Goldstein, 1981).
64
Субхроническая токсичность ивермектина изучена в опытах на крысах и беспородных собаках в течение 3 месяцев и на обезьянах в течение 2 недель.
Ивермектин вводили белым крысам в течение 3 месяцев в дозах 0,4; 0,8 и 1,6 мг/кг/сут. При этом отмечали увеличение селезенки и реактивную гиперплазию, указывающую на интрава-скулярный гемолиз после введения препарата в дозе 0,8 мг/кг/день и выше. Признаков токсикоза не наблюдали в дозе 0,4 мг/кг/сут (G.R. Lankas, L.R. Gordon, 1989).
Собакам вводили ивермектин в течение 3 месяцев в дозах 0,5; 1,0 и 2,0 мг/кг/сут. При этом после назначения препарата в дозе 1,0 мг/кг/сут и выше отмечали расширение зрачков, а после дозы 2,0 мг/кг/сут наблюдали тремор, атаксию и анорексию. Безопасной была доза 0,5 мг/кг/сут. В опытах на обезьянах (Ма-саса mulatta) препарат оказал токсическое влияние в дозе 1,2 мг/кг/день при введении в течение 2 недель.
K.S. Khera (1984), R.L. Brent (1986) при изучении эмбрио-тропных свойств ивермектина на трех видах лабораторных животных (мышах, крысах и кроликах) установили отрицательное влияние препарата в дозе 0,4 мг/кг на организм беременных животных. У плодов мышей наблюдали «волчью пасть» (расширение нёба) после введения ивермектина беременным самкам в дозе 0,4 мг/кг. Крысы были более устойчивы к действию препарата. Нарушение развития эмбрионов крыс происходило после применения ивермектина в дозе 10 мг/кг. Уродства у эмбрионов кроликов отмечали после дозы 3 мг/кг. По мнению W.C. Campbell,
G.W. Benz (1984) широкое применение ивермектина на различных видах домашних животных не оказывает отрицательного влияния на репродуктивную способность животных в дозе в несколько раз превышающую терапевтическую (0,2 мг/кг).
В опытах на нескольких генерациях крыс ивермектин в дозе 1,2 мг/кг/сут вызывал снижение массы тела животных по сравнению с контролем.
Ивермектин в дозе 0,2 мг/кг используется в медицине для лечения онхоцеркоза человека. При этом не было случая побочного действия препарата (В.М. Greene et al., 1985).
В опытах на крысах препарат вводили в дозах 0,75; 1,5 и 2,0 мг/кг/сут в течение 105 недель. Канцерогенного действия препарата не отмечено (N. Mantel et al., 1982; J.W. Tukey et al., 1985).
По данным D. Clive, J.A. Spector (1975), G.M. Williams et al. (1982) ивермектин не обладает генотоксическим действием, об этом свидетельствуют тесты in vitro на клетках бактерий и млекопитающих.
65
Изучение параметров безопасности ивермектина проведено на различных видах животных и в разных регионах страны. Авторы в большинстве случаев приходят к выводу, что ивермекти-ны являются малотоксичными. Так, ЛД50 ивермектина почти в 400 раз превышает терапевтическую дозу (W.C. Campbell, 1989; И.М. Гаджиев, 1984). Ивермектин в России был изучен И.М. Гаджиевым (1985). По его данным препарат не обладает эмбрио-токсическим, тератогенным и мутагенным действиями на лабораторных животных. Его опытами, проведенными на 334 крысах, установлено, что трехкратная доза ивермектина (0,6 мг/кг) не вызывает эмбриотоксического и тератогенного действия. Изучение мутагенной активности ивермектина проводили на самцах мышей, которым вводили препарат подкожно в дозах 2; 0,6 и 0,2 мг/кг. Ивермектин в дозе 2 мг/кг вызывал уменьшение числа беременных самок. Подобный эффект вызывала доза 0,6 мг/кг на стадиях поздних сперматид и сперматоцитов. Препарат в дозе 2 мг/кг проявил мутагенный эффект на стадиях поздних и ранних сперматид. Больше была постимплантационная смертность по сравнению с контролем. Препарат в дозе 0,2 мг/кг не проявил мутагенного действия. Ивермектин в этих же дозах при введении на 6, 24 и 48 ч не проявил цитогенетической активности в клетках костного мозга белых мышей.
