Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
Т каневоспецифическая экспрессия є-гена глобина обусловлена тем, что промотср взаимодействует с эритроидно специфическими белками (GATA-1, NF-E2). В эритроидных клетках эмбриона эта экспрессия 01 раничена из-за действия ингибиторов [Gong Q. et al., 1993]. При увеличении уровня GATA-1 в эмбриональных эритроидных клетках наблюдастся снижение синтеза Р.-глобина и mi’ll К G АТА-2. Увеличение в 2 3 рала содержания mPHK в клетках сопровождается увеличением в 1,5 рала содержания г.-глобина и в 2.6 рила у-глобина [lkonomi P. et al., 1908). У
физиологий эри г ропо; ил
человека ген [{-подобного глобина (г) жснрсссировап на примитивных іритроидньїх клетках желточного мешка уже п течение первых недель развития эмбриона, и экспрессия гена г-глобина опосредуется многими положительными и негативными регуляторными элементами; к их числу относятся PRE II (Positive Regularory Element), PRE II —связанный фактор (І'КС II BF), SSRP1 и др. [Baron М. ct al., 1998].
Существуют ряд промотеров, участвующих в регуляции генов у-гло-вина. Известны до 15 ДНК-связы-ваюшмх белков (SSP, CPI, SP1, (ІЛТА-1, Oct-1, NF-E3 и др.), которые взаимодействуют с геном промін ера у-глобина [Mantovani R. et al., 1989]. На функцию промотера непосредственно или косвенно влияют множественные механизмы путем взаимодействия регуляторных элементов с LCR и, возможно, через ингибиторы. В дистальном участке юна у-промотсра обнаружен участок и с і а і инного регулятора — YY I |I'iirk К. et al., 1991; Stamatoyanno-pnuloN (і. et al., 1994].
llpuMOTcp [5-глобина содержит
• пометы, которые взаимодействуют
і ICR и, тем самым, способствуют імпріччни ієна и созреванию эрит-роидны х клеток-предшественниц ІАпІопюп М. et al., 1990). Известны 1>>¦ і ни i mu трои т ранскрипции, ко-iopi.ii' апкоОи ную'1 экспрессии Р-
I попиті И их число входят GATA-1, Грі. SpI. СА( I) и др. [Magram J. et ні . I9H9; Hart/og G. ct al., 1993].
Гсп (-глобина имеет только про-мот ер I го транскрипционными ак-щваторами являются GАТА-1, Sp 1 и Ср2. Главная роль в функциониро-панин и регуляции промотера ?-гена принадлежит GATA-I [Yu С. et al., 1990].
И гене промотера ос-глобина также имеются участки для связывания с активаторами транскрипции (GATA-1, Ср1. Ср2 и др.) [Lim L. et al., 1992].
На разных панах развития человека (эмбрион плод ребенок — взрослый) превалируют различные типы гемоглобинов. Каким образом происходит молекулярный контроль переключения выработки определенного типа глобина?
Исследованиями B.Peters и соавт. (1993) было показано, что у мышей делеция угнетающего элемента в регионе е-промотера приводит к тому, что в дефинитивных эритроидных клетках наблюдается экспрессия ?-глобина. Это указывает на то, что в процессе развития эмбриона ген Е-глобина контролируется ингибиторными элементами. Было установлено также, что существует автономный контроль гена ^-глобина. Этот ген экспрессирован в эри гробластах желточного мешка, по он не определяется в дефинитивных эритроидных клетках фетальной печени и костного мозга взрослых людей [Pondel М. et al., 1990]. В промотере гена ^-глобина отсутствует супрессор, и это указывает на то, что автономный контроль гена ^-глобина отличается or такового гена Е-глобина [Sabath D. et al.,
1994].
В 1988 г. O.Choi и соавт. впервые выдвинули гипотетическую модель переключения различных типов глобинов в онтогенезе, которая впоследствии подтверждена исследованиями
С.Kim и соавт. (1992). Было установлено, что в эмбриональной стадии LCR (Locus Control Region, контролирующий локус участка) взаимодействует с геном ?-глобина; у плода ген Е-глобина угнетен и LCR взаимодействует с °у- и Ау-генами. У взрослых у-гепы угнетены и LCR узнает р-ген.
Общепринятые модели переключения гемоглобина предполагают, что промотеры гена глобина конкурируют за эритроидно-специфиче-ские факторы транскрипции н(или) LCR, чтобы активировать экспрессию определенного гена глобина на
116
1ГИ1ГОЦИ1Ы
тик до її стадии развития |Sabaiiim I) ct al.. 1998]. Фрагмент 576bp промо-Гера [і-снектрина человека увеличивает экспрессию mPHK Лу-глобина в •ритроидиых клетках. Промотер лу-і'іобила угнетает экспрессию шРНК |1 і нобина в желточном мешке. Выло установлено, что для полного угне-
¦ синя mPHK Р-глобина в эритроидных клетках желгочноіо мешка у ірії нетеплых мышей необходимы все
і pit мромотера генов (е, Ciy, Ау) ре Subatino D. et al., 1999]. Координированное переключение а- и Р-по-¦тбных генов приводит к экспрессии ції высоком уровне Hb Ciower (?2є2), HbF (tх2у2) и НЬА (а2 (І2) в течение іморионального, фетального и взросши) развития соответственно [Не Z. її al., 2001].
In vitro колонии, образованные и і темопоэтических клеток-предшест-пенниц фетальной печени, костного мозга новорожденных детей и взрослых, содержат ЬОЕ-Э, в которых определяется HbF и НЬА. У взрослых нолей уровень образования HbF в ІІОІІ-'} умеренный и значительно меньше, чем в БОЕ-Э, образованных п 11 емоноэтических клеток-предшест-иенниц плода и новорожденых детей. БОЕ-Э, образованные из гемопоэти-чееких клеток-иредшеегвенниц печени плода, содержат 90—95% HbF.
