Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
89
ФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТРОГЮ.ПЛ
вирусные инфекции и др.) важную роль игрист дшрегулиция процесса апоптоза клегок различных органов и тканей, снижение или ишибиния апоптоза. Регуляция апоптоза клеток, которые пролиферируют, может быть ключом для обратного развития прогрессирования болезней |Kiess W. ct al., 1998]. Поэтому модуляция процесса апоптоза является одним из факторов, способствующих успешному лечению. Многие нестероидные противовоспалительные препараты корригируют уровень апоптоза [Nicholson I), ct al., 2000; Renchan A. et al., 2001]. Напротив, активация процесса апоптоза вызывает гибель клеток, вследствие чего наступает иммунный дефект, как это имеет место при СПИДе [Haslett С. et al., 2001].
Аиоптоз играет важную роль в гемопоэзе как в норме, так и при патологических состояниях. Гемопо->1 является следствием комплексного действия на кроветворные клетки стимулирующих, ингибирующих и аиоитошых сигналов. Гемопоэтиче-ские факторы роста и ингибирующие цитокины регулируют функцию ге-мопп и ических стволовых клеток и к исток предшественниц, опосредуют єні нплм апоптоза.
Внутриклеточные механизмы, во-писчснные в регуляцию апоптоза і емоио нических клеток, продолжа-ЮІ исследоваться и уточняться, но (кччнорно, что центральную роль в апоніоіе играют семейство белков ієни bcl-2. К ним относятся собственно bcl-2, который был первым идентифицирован, Вс1-х, Mol-І, Вах, Bad, Bag-1, Bak, АI и целый ряд других белков; список этих протеинов с каждым годом пополняется. В зависимости от влияния па апоптоз выделяют две группы белков семейства Bcl-2:
1) ингибирующие апоптоз (Вс1-2. Bcl-x, Bag-1. Al, Mol-1);
2) белки, увеличивающие апоптоз (Вах, Bad , Bak).
ІІродукіьі і снов и oi о семейства экспрессированы на гемопоэтических клетках разного уровня. Клстки CD341 костного мозга и периферической крови экспрессируют Bcl-2, Вах и Bcl-x [Teofili L. et al.. 1997]. Стимуляция CD34+ клеток человека Эпо в сочетании или без ФСК in vitro уменьшает регуляцию Вах и увеличивает Bcl-x, Bcl-2 и Mol 1, т. е. отмечается увеличение выживаемости клеток CD34 в культуре [Josef-sen D. ct al., 1997]. Bcl-2, Bcl-x и Bag-1, являющиеся антиапоптозными членами семейства Bcl-2, экспрессированы на гемопоэтических клетках-предшествепницах. В процессе дифференциации гемопоэтических клеток продукты этих генов модулированы на клетках эрнтроидного. мета кариоцитарного, гранулоцитарно-го и моноцитарного ростков. Вс1-2 сохраняется на Эр, моноцитах и мегакариоцитах до окончательного их созревания, тогда как Bag-І быстро исчезает в Эр, моноцитах и мегакариоцитах, сохраняясь только в гранулоцитах. Bcl-x экспрессирован преимущественно па клетках эритро-идного ряда [Testa U. et al., 1997]. В процессе дифференциации эритроб-ласта в ретнкулоцит происходит прогрессивная аккумуляция белка Вс1-х и его тРНК. Эго накопление наиболее выражено в течение поздних стадий созревания, когда происходит быстрый синтез гемоглобина; уровень экспрессии Вс1-х зависит от Эпо [Gregoli P. et al., 1998J.
Одним из важнейших механизмов регуляции эритропоэза является контроль апоптоза Эпо. In vitro при отсутствии эритропоэтина в конди-ционпой среде происходит массивный апоптоз КОЕ-Э, т. е. Эпо действует на эритроидные клетки-предшественницы поздних стадий развития как фактор выживания, а ие как фактор пролиферации [Koury М. et al., 1990]. Наличие укороченной формы ЭпоР (EPOR-T) предрасполагает
90
АПОПТОЗ
іри гроидныс клетки к апоптозу. ІІЧЖ-Г экспрессирована нрсимуще-і'і псино на незрелых эритронлных к неї ках-прсдшествепииах, макси-чилыю на КОЕ-Э, а затем по мере созревания клеток экспрессия I РОКС снижается (Takano Т. et al., |Ч‘»7). V.Lacronique и соавт. (1997) иыяиили, что экспрессия Вс1-2 на •ри гроидкых клетках-предшествен-нинах не является необходимым ус-мовисм для дифференциации этих щемапов. У здорового человека рецептор c-kit и лиганд e-kit играют важную роль не только в регуляции пролиферации эритроидных клеток-нрсдшественниц, но оба эти компо-иста влияют на активность теломс-рп ни и ингибируют апоптоз ранних нпеток-нредшественниц [Ratajczak J. ct al.. 1998].
In vitro и in vivo система Fas-pe-iien i op/Fas-лиганд играет важную роль в возникновении апоптоза в различных органах и системах j/u S.-T. et al., 1995]. Перекрестная снизь Fas рецептора с Fas лигандом укрепляет сигнальный комплекс, индуцирующий смерть (DISC), который состоит из FADD/MORTI и нрокас-иа ты 8. Последняя, связанная с DISC, активируется и выделяется в цито-юль. Активная каспаза 8 активирует другие каспазы (3, 6, 7 и др.), которые пы илвают биохимические изменения при аионтозе [Fiirata Н. et al., 1998].
Рецептор Fas экспрессирован на многих типах клеток, но FasL определяемся главным образом только на активированных Т-лимфоцитах. На містках CD34+ костного мозга экспрессия CD95 шРНК не определяется, ппиь единичные CD34- из нормальною костного мозга экспрессируют Fas, но его экспрессия резко увеличена на этих клетках у больных с АА (Macijcwski J. et al., 1995; Mauril-
lo I . ct al., 1998]. Незрелые клеткн-предшсетвенницы гемопоэза из печени и дола также пе экспрессируют Fas (CD95), но в более зрелых клетках
