Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
юра штзмнногеиа в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, а также индуцирует экспрессию ИЛ-3 на клетках, снособсгвуеі грансмиграции нейтрофилов через эндотелий венул. Вместе с тем ФНОа ингибирует пролиферацию клеток-предшественниц миело- и лимфоцнтопоэза, некоторых линий лейкемических клеток. Вместе с ИФ цитокнн задерживает репродукцию некоторых вирусов. Он опосредует гемодинамический и токсический эффекты эндотоксина, угнетает транскрипцию гена тромбо-модулина на клетках эндотелия кровеносных сосудов. Содержание ФНОа резко увеличивается при септическом шоке, и цитокин является одним из главных медиаторов появления тяжелой сердечно-сосудистой дисфункции при этих соегояипях [Neuhaus Т. et al., 1998). В норме содержание ФНОа в сыворотке крови менее 20 нг/л [Shirono К. et al., 1995].
* * *
Из представленных данных очевидно, что фактически все цитокины, обладающие гемоноэтической активностью, в действительности являются многофункциональными. Определенные КСФ оказывают доминантное действие на гемопоэтичеекие клетки-предшественницы определенного ростка кроветворения, 110 ни один из перечисленных цитокинов не действует только на единственный росток гемоиоэза или же на определенный тип клеток.
Как было сказано, КСФ-Г имеет высокую степень специфичности на клетки нейтрофильного ростка, но в то же время in vitro он влияет на репродукцию примитивных гемоио-этичсских клеток-предшественниц. Кроме того, цитокины, действующие на уровне клеток-предшественниц. нередко активируют функцию дочерних клеток этого же ростка. Нанри-
45
ФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТ1ЮПОЧА
мор, КСФ ГМ стимулирует клопогонный росі КОК-ГМ, но он также активирует функцию большинства t срмиипльно лифференцированных фш опито», происходящих из КОЕ-
I М нейтрофилов. макрофагов, мо-ініішіоіі, юзииофнлов.
Но обязательно. чтобы экспрессия неон КСФ утрачивалась но мерс со-іренаиии гсмопоэтических клсток-иредшееі нснннн; связывание лигандов прообразует полностью различный коночный ответ гсмопоэтических клеток-нрглшсстенпин по сравнению с реакцией более дифференцированных дочерних клеток. Иначе говоря, ответ па оіимуляюрьі недифференцированных и дифференцированных клеток будет (начигсльно отличаться.
Действие цитокинов на рецепторы может быть двояким: в одних случаях одни цнтокнны связываюгея с рецептором клеткн-прсдшсствснни-Ц|,і или ее потомством, посылая биоиоі ичсский сигнал непосредственно мой клетке; в других случаях ниюншы іакже прикрепляются к ним же рецепторам и к чтим же кит ним, чюбы заставить тгу клетку миніть сегрегировать различные МИшкпны Например, КСФ-ГМ ии-'іуннруеі нейгрпфилм секрет кровать Ирупн ІПІ I Oil ПІП.I, и один из них —
II ill способен индуцировать экс-премию различных дополнительных uitiokHHoh. і с отмечается как бы МИШИ) продукции цитокинов. Это (ібсіПМ І С'М.СТНО слсдусі учитывать при ннюрпрезации полученных данных in vivo > і о же следуei учитывать при на ИІЛЧОННИ больному определенною рекомбинантного цитокина, так как под действием назначенного циніки па может быть индуцирована выработка одного или нескольких нежелательных цитокинов, способствующих росту злокачественных новообразований [Levy Y et al., 1991; Scftawa К. cl al., 1991].
Когда суммарная биологическая активность двух цитокинов превы-
шает сумму пой пкі ИВИОСІ и каждого отдельною фактори роста, то о таких цитокннах говорят, что о ini синергичны. Механизм синергизма можеі быть различен. Так, некоторые стимуляторы индуцируют транскрипцию гена. Например, эндотоксин индуцирует транскрипцию гена ИЛ-1 [Donnelli R. et al., І991]. Другие стабилизируют обычно нестабильные молекулы mPHK; например, ИЛ-1 увеличивает период полужизни КСФ-ГМ и И Л-6 — mPHK [Elias J. ct al.,
1990]. Третьи повышают трансфер-фактор шРНК; например, эндотоксин увеличивает трансфер-фактор ФНОа mPHK [Han J. et al., 1990].
При изучении биологической активности цитокина in vitro клетками-мишенями могут быть либо клег-ка, которая функционально исследуется, например КОЕ, либо клетки, которые могут быть индуцированы этим цитокином и которые образуют соответствующие белки, непосредственно способствующие колониеобра-зованию. Эти клетки называют «акцессорными» или «вспомогательными» клетками, и они всегда присутствуют и системах для колониеобра-зования. Обычно с течением времени как in vitro, так и in vivo такими клетками становятся дочерние и потомство клсгок-предшественниц ге-моноэза. Например, появление промоноцитов и моноцитов в макрофа-гальных колониях способствует образованию таких цитокинов, как КСФ-Г, КСФ-М, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа, поэтому нередко биологический эффект того или иного цитокина трудно распознать как in vitro, так и при применении рекомбинантных цитокинов in vivo. Однако известно, что ИЛ-1 и ФНОа способны индуцировать экспрессию множества генов цитокинов, хотя в действительности этого не происходит, так как первоначально они вызывают экспрессию только одного гена фактора роста иерархии. Например, центральную
46
ІТМОПОЗЗ
|нмц. и регуляции і'смопожі н поспали мнимім ответе иірамїї 2 цитокина ІМ І и ФІІОос. После возникновения нчіігк наспи/ісііин в организме сразу *г происходит 'экспрессия на клетках і щип И Л-1 и ФНОа. Продукты этих лпу' генов вы зывают экспрессию і «'мои различных ИЛ и КСФ, которые
