Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
I I пуст второй ген анемин Дайемон-П1 Блекфэна. В то же время в 7 in 38 семей у больных не отмечено гиязи заболевания с хромосомами 8-й и 19-й пары, не выявлено мутаций в і сне RPS19, и это заставляет думать
о генетической гетерогенности болезни У родителей и у братьев больных могут отмечаться биологические аномалии в виде увеличения содержания HbF, макроцитоза )р, повышение цк гивности аденозипдезаминазы при отсутствии у них анемии. Карнотип у больных нормальный.
Этиология п патогенез заболевания многосторонне изучены, по ни одна из гипотез не получила экспериментального подтверждения. Возможная роль иммунологического ингибирования эритроноэза in vivo, скорее всего, обусловлена трансфузію иной изо иммунизацией.
Изучения in vitro клезок-нредше-сі пси и м и іритрондного ростка пока шли, что результаз и вариабельны
иногда число БОЕ-Э и КОЕ-Э сии жено, но иногда и нормально. In vitro клетки-предшественницы )риз роидного ростка реагируют на Эпо, ИЛ-3 и ФСК, но для их действия следует использовать более высокие концентрации этих факторов [Halpe-rin D. et al., 1989; Tsai P. et al., 1989], Однако, если in vitro число БОЕ-Э и КОЕ-Э у больных снижено, то увеличение концентрации КСФ не нормализует число клеток-предшественниц эритроноэза [Bagnara G. et al., 1991]. По-видимому, это связано с аномалией дифференциации клеток-предшественниц эритроидного ряда. Возможно, эта блокада находится выше, чем КОЕ-Э. У больных без мутации в гене RPS19 снижено образование зрелых эритробластов пі популяции КОЕ-Э/проэритробласго» Это сопровождалось апоптозом >рні роидных клеток. Если же у больных определялась мутация в гене RPSI9, то у них наблюдалось нарушение дифференциации клеток на очень ранних стадиях эритроноэза |Сгоы| le L. et al., 2001]. Установлено, что нет корреляции между показазелями КОЕ in vitro и течением болезни, реакцией на лечение глюкокортнкон дами или ИЛ-3 [Gillio Д. et al., 1993]. In vitro не обнаружено выраженного изменения в числе LTC-IC [Giri N et al., 1998]. Известно, что у мышей породы W/Wv наблюдается эригроб ластопсния по типу анемии Дайемон да — Блекфэна и у них имеется ано малия рецептора c-kit, а у мышеи породы SI/SI1—аномалия лиганда c-kit, ФСК. Однако у людей, больных анемией Дайемонда Блекфэна (DBA), подобных аномалий пе уста новлепо |Abkowitz J. et al., 1992]. У больных снижены число клоноген пых предшественников клеток сгро мы и их пролиферативный потенциал |Крыжановский О.И. и др., 1994], U.Kamcnghi и соввт. (1997). об следуя итальянскую семью, в которой были больные с DBA, дети с ирож
415
ПАТОПОГИЯ ЭРИТРОПОЭЗА
денными аномалиями без анемии и здоровые пришли к заключению, что как больные с DBA, так и дети с аномалиями, но без анемии имели тог же гаплотип ДНК в хромосомах 19-й пары (19ql3.2.). Это дало основание авторам считать, что DBA наследуется доминантно с низкой иенетрацией и что мутации гена DBA вариабельны и могут приводить только к аномалиям без нарушения гемопоэза.
Анализ с полиморфными маркерами участка хромосомы 19q 13.2 у членов 12 семей больных, в которых болели 2—3 ребенка и имелись здоровые индивидуумы, а также учитывая вариабельность срока возникновения анемии во времени, наличие или отсутствие аномалий, различия в реакции на лечение глюкокорти-коидами, заставляет считать, что имеется генетическая гетерогенность DBA с одним генным л о кусом [Gaz-<ia Н. et al., 1998]. У больных и некоторых их родственников имеются ряд сходных признаков болезни — увеличение содержания HbF, макро-цитоз и постоянная экспрессия АГ і па Эр, увеличение активности адено-зиндезаминазы (АДА) в Эр.
Исследуя активность АДА в Эр у больных и здоровых членов (149) пі .4 семей, а гакже проведя анализ ДНК с маркерами, связанными с DBA-локусом на хромосомах 19q 13.2, T.Willig и соавт. (1998) установили, что изолированная высокая активность фермента в Эр в значительной степени сочеталась с генетическими маркерами на хромосомах 19-й пары. Авторы считают, что эти данные гвердо поддерживают точку зрения, что изолированная высокая активность АДА в Эр может представлять «приглушенный» фенотип заболевания. По мнению T.Willig и соавт. (1998), в некоторых случаях наследование происходит доминантно с вариабельной фенотипической экспрессией в семье, и существуют три
биохимических фенотипа в одной семье:
1) с увеличением активности АДА;
2) с нормальной активностью АДА;
3) с отсутствием анемии, но высокой активностью АДА в Эр.
При транзиторной эритробластопении активность АДА в Эр нормальная [Glader В. et al., 19К6). Патофизиологическая связь между DBA и увеличением активности АДА в Эр не ясна, тем более, что ген АДА локализован на хромосомах 20-й пары [Tischficld J. et al., 1974].
По мнению E.Perdahl и соавт,
(1994), при DBA отмечается запрограммированная, ускоренная гибель клеток эритроидного ряда. Апоптоз многих гемопоэтических клеток наблюдается при состояниях, когда отсутствует соответствующий КСФ Возможно, что при болезни Дайе-монда — Блекфэна эритроидным клеткам-предшественницам присуща внутренняя аномалия, которая делает их нечувствительными к Эпо, тем самым не предотвращая апоптоз.
