Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
СИНЕРГИЧЕСКИЕ ЦИТОКИНЫ
Некоторые КСФ не способны сами по себе вызывать рост гемопоэтических колоний, но их внесение в кондиционную среду, содержащую другие цитокины, резко увеличивает потенциал клонального роста гемо-поэтических клеток-предшественниц.
фи:іиоін у ии >ijh nwno. * м
К числу синергических ЦПІОКИНОН отиоснієн ФСК, ИЛ-4, ИЛ-(> н ингн-Гнігорный фактор лейкемии.
ФіІКІОр |ніі‘і:і СПІОЛОПМХ KJ1CT0K. •IK К (фактор росл и і учиі.і х клеток, Steel (actor, c-kit-лиганд) проявляет свое действие при связывании с его рецептором e-kit. Источником образования ФСК являются эндотелиальные клетки и фнбробласты, керати-ноциты нормальной кожи, эпителиальные клетки кишки [Linenberger М. ct al., 1995; Klimbcl G. et al., 1996]. IIJI-I и ФИО могут резко увеличить образование протеина ФСК стро-мальными клетками костного мозга.
Ген ФСК расположен на 12-й паре хромосом (!2q22—I2q24). У здорового человека этот цитокин обнаруживается в сыворотке крови в виде растворимой и трансмембранной форм. Обе формы являются биологически активными. В нормальных условиях у человека концентрация ФСК и сыворотке крови составляет и среднем 3,3 мкг/л. Мембранно-свя-іиннаи форма играет более важное ншчение и условиях in vivo, но рис і коримая форма используется для игелсдовиний in vivo и in vitro
11 Іінкіеу К et al., 1993}
і kit Illl.під является лигаидой і іч pcueniopn іирозинкиназного бел-к.і колируемого c-kit-протоонкоге-иом ІЧ'неіпоріи ФСК жснреесируют-» м н і і 11><ім• і ііьньїх клетках, БОЕ-Э, КОК ВИН Рецептор цитокина c-kit оОлнллеї і про нінкнназной активностью V мышей и человека на прими і Н11НЫХ і емопон ических клетках і про tiiUKUUttзиого тина обнаружен еще один рецептор llk-2 (Foetal liver kinase-2) либо его еще называют llt-3 (Г octal liver tyrosine-З) и его лиганд (Small I), et al., 1994; Casade-vuII N. et al., 1995]. БОЕ-Э несут рецептор для ФСК, но по мере дифференциации эритроидных кле-юк этот рецептор утрачивается на уровне іритробластов. Более высокая жспрсссия c-kit отмечается на позд-
них миелондных С 1)34' -клегках-прсдшссгвенницих, чем ни ранних, а экспрессия зі ого рецептора на С034*-клетках-предшественницах В-лимфопитов более низкая [Walle D. et al., 1998].
Цитокин действует на гемопоэти-ческие стволовые клетки и клетки-предшественницы; он может действовать непосредственно на стволовые клетки, ускоряя их вхождение в клеточный цикл [Panzenbock В. et al.,
1998]. Но в основном ФСК действует на клетки как ко-ст имулятор других цитокинов. Так, в сочетании с ИЛ-3 и другими факторами роста он увеличивает в жидкой культуре число колоний из БОЕ-Э, КОЕ-ГМ, КОЕ-Г и КОЕ-ГЭММ в 20 раз [Bernstein I. et al., 1991], а при других сочетаниях (ФСК + Эпо + ИЛ-1 + ИЛ-3) — в 200 раз [Brugger W. et al.. 1993]. В сочетании с Эпо, КСФ-ГМ и КСФ-Г ФСК поддерживает рост колоний в полутвердых средах (КОЕ-ГМ, КОЕ-Г, БОЕ-Э) [Broudy V. , 1997]. Внесение в кондиционную среду ФСК, ИЛ-7 и ИЛ-9 способствует росту БОЕ-Э и КОЕ-ГМ, клоногенному росту пре-В-лимфоцитов. Колонии, возникшие из ко ст номозговы х кл его к -пред ш ест вен-ниц под действием ФСК в сочетании с другими цитокинами, происходят из менее зрелой популяции, чем колонии, возникшие только под действием одного ФСК [Broxmeyer Н., 1993].
Прямое ко-стимулнрующее действие ФСК на t емоноэтические клетки-предшественницы человека было доказано в опытах с использованием чистой популяции гемопоэтических клеток-предшественниц, изолированной с помощью АТ к поверхностному АГ CD34.
Биологическая роль ФСК ограничивается не только гемопоэзом, но он влияет и на оогенез. Существует порода мышей, у которых наблюдается мутация локусов Стиля (локус S1) и локуса W. Локус S1 ответствен
38
•itmv* w t;i c-fcu-pcncirrop. Му/літи ник vi a SI приводні к отсутствию П»"її, н факюра Стиля, а мутация нішуні W к отсутствию на поверх-м<і» • її клсюк c-kit-рецемторов. При MVІ ними локусов SI и W у мышей мімі'мпкііси два генетических нару-ніімин ісмопозза — наблюдается ННіімч іі.ш.ііі і смоно)), мімоннгмсчіта-МІІИ *• 11 ж и її дисгснез половых желез. ІІрн і омоіпготной форме мутации им» і спои мыши нежизнеспособны и мім ми,пт внутриутробно или вско-|Ч нічне рождения с проявлениями ін4і'їмііі микроцитарной анемии. Пени «не мыши являются гетерозиготами, in они доживают до зрелого мирном, несмотря на наличие нс->1111 і точности костномозгового крону I «прении. У мышей линии SL / Sld )у нич образуется растворимая форма ФСК, но нет трансмембранной) имс-| | і и імжелая макроцитарная анемия, уменьшено количество тучных клеит и тканях, мыши стерильны и .ftiHioli окраски. При мутации локуса SI у мышей наблюдается дисфункция hud номозговых стромальных клс-|"| Мембранная форма ФСК имеет большее значение в поддержании iVMonoiia, чем растворимая. Эти шимые свидетельствуют о том, что •lit К мі рает важную роль в течении внутриутробного развития плода и и монопа [Broudy V., 1997].
ІІпіфіїшН. Цитокин известен '.и оимулятор В-клеток фактор 1.
# І)і|міоначадьно он был идентифици-рімі.іп на основе ко-сгнмулирующей гм» способности повышать пролмфе-рицню В-лпмфоцитов в сочетании с nMJH-lgM-ЛТ [Oliver R. et a!., 1985].
