Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
Вариабельность экспрессии аллельного гена эллиптоцитоза (сх,1Е) хорошо проявляется как параметр, важный в различных клинических проявлениях болезни. Изучение большою количества семей с эллиптоци-гозом показало, что одна и га же муіацня гена чллиитоцитов^ может
клинически проявляться как тяжелым, так и доброкачественным эл-линтоцнтозом [(iarbarz М. et al., 1990]. Эта вариабельность экспрессии аллеля спектрина (ос1И ) связана с тем. что в участках trans или cis могут отсутствовать или же определяться аллели со слабо выраженной экспрессией (a11—Low expressed) [Delaunay J. ct al., 1993]. Один из этих аллелей (aLELY) наблюдается в Эр у 20—30% лиц белой расы и у чернокожих. Отсутствие спектринового аллеля aLCLY у гетерозиготов по аллелю aHf приводит к тому, что у них эллиптоцитоз клинически протекает доброкачественно, как и при мутации аллеля спектрина аНЕ. С другой стороны, если аллели спектрина aLF.LY обнаруживаются в участке trans аллеля aLE в Эр, то НЭ протекает в виде тяжелой ГА и при них отмечается фенотип спектрина ai/78 и al/74. Напротив, если аллели спектрина aLELY определяются в cis аллеле аИЕ, то эллиптоцитоз протекает асимптомно [Wilmotte R. et al., 1993; Basseres D. et al., 1998].
Эпидемиологические исследования, проведенные M.Lecompte и соавт. (1988) среди жителей Кот Д’Ивура, Буркино-Фасо, Того и Бенина, показали, что частота эллиптоцитоза у лиц этих стран составляет
1—3%. Исследования белков мембраны Эр у этих носителей показали, что у 70% из них наблюдается наличие al/65-варианта спектрина с дупликацией в кодоне лейцина 154. Этот вариант спектрина также распространен у людей, проживающих в зонах Сахары, Северной Африки и на юге Италии. Другой вариант спектрина — ОСІ/46 наиболее распространен среди жителей с эллиптоци-тозом Центральной и Восточной Африки, черных Северной Америки и Антильских островов, особенно у лиц, проживающих на юге Того и Бенина. Молекулярные исследования спектрина Эр у людей >той группы
256
Г1 МОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
пики ниш, что имеется точечная му-I и ни м спектрина (Lcu260Pro). Кроме (OKI, при этом варианте спектрина |ul/4(>) наблюдается нарушение связи между двумя полиморфными участ-цпми. которые несут all- и аПЬспек-I рипііі. Как и при варианте спектрина МІ/(>5, иосительство этого варианта 'нсктрнна протекает асимптомно у и «рослых гетерозиготов [Gallagher Р. el al., 1992].
Экспрессия гликофоринов С и D in рает важную роль в регуляции і шбильности, деформабельности и очертания мембраны Эр. Гликофо-рин С (сип.— сиалогликопротеин Ь, іинкоконектин, молекулярная масса 1(1 кнлодальтон) и гликофорин D |Л кнлодальтоиа) являются носите-ними АГ группы крови Gerbich. Ген, птетственный за синтез гликофори-нон. расположен на 2-й паре хромо-гом (2р14—q21) [Cartron J.-P., 1997].
Мембрана Эр человека содержит но крайней мере четыре сиалоглико-нротсина— ос, Р. 7 и 5. При отсут-гнии [І- и усиалогликонротеинов в мембране Эр отмечается Leatch-фе-
IIO і ип крови, снижается механиче-к ін стабильность мембраны Эр, способность ее к деформации, и Эр принимают форму эллипса [Cart-ron J.-P., 1997]. Эллиптоцитоз у таких лиц, носит, как правило, наслед-I ) ленный характер, но имеются наблюдения, когда после лечения ревматоидного артрита препаратами зо-пота у больных с анемией возникал преходящий эллиптоцитоз, связанный » появлением АТ к Р-сиалогликопро-I сину (гликофорину С) [Beattie К., et al., 1987; Daniels G. ct al., 1988].
Дефицит гликофорииа С приводні к вт оричному дефициту протеина 4.1, отсутствию мембранного протеина р55 (Х-связанный), вследствие чего нарушается образование соединительного комплекса спектрин — иктин протеин 4.1 протеин 4.2. Дефицит гликофорииа С, как и не-доеппок протеина 4.2, сопровожда-
ется эллиптоцитозом, но клинически он не сопровождается ГА. Мутации гликофорииа С являются следствием делеции гена в эксонах 3 и 4 либо связаны с изменениями в кодонах 44 и 45 [Benz Е., 1994; McMullin М.,
1999].
В стабилизации комплекса спек-трии — актин — протеин 4.1 важную роль играет протеин 4.2. Его дефицит или же дефекты вызывают формирование эллиптоцитов. При эллип-тоинтозе большинство мутаций этого белка являются точечными [Schwartz R. et al.. 1991].
Таким образом, у большинства больных количество спектрина нормально, но имеются качественные его изменения, которые не обеспечивают образование нормальных соединений комплексов цитоскелега с липидным слоем мембраны. Это приводит к тому, что мембрана Эр становится более уязвимой к постоянной «пластической» деформации вследствие потери ее эластичности, и все это приводит в конечном итоге к преждевременной гибели Эр.
Считается, что более высокая распространенность эллингоцнгочи среди чернокожих объясняется тем, что эти Эр являются своеобразной защитой против инвазии малярии PI. falciparum. Изучение in vitro внут-риэритроиитарного цикла PI. falciparum в эллиптоцитах с мутациями спектрина показали, что инвазия паразитов в эти Эр уменьшена и при этом отмечается нарушение их цикла созревания [Schulman S. et al., 1990; Lccompte M. et al., 1991].
