Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
характер наследования установить не удастся. Г1о-видимому, за возникновение этого типа заболевания ответствен ген анкирина.
Иногда удается четко установить вовлечение гена Р-спектрина н патогенез развития сфероцитоза: при точечной мутации в конце (і-цепочкн а области соприкосновения спектри-на с актином в Эр нарушается образование комплекса спектрин — актин—протеин 4.1. Мутации Р-спектрина вблизи С-терминального участка вызывают тот же эффект, что и мутации а-спектрина в области амино-терминального участка. Не исключена возможность, что ген а-слектрина является носителем тяжелой рецессивной формы сфероцитоза с выраженным дефицитом спектрин» (50% и более) [Agre P.. 19X9] По данным Е. Miraglia del (in id ice и соавт. (1997), при недоминан і пых формах НС у 18% гетерозиготных больных наблюдаются dc novo мутн ции т-спектрина, а у некоторых больных обнаруживается и-спек трин1-1*'11.
По мнению авторов, увеличение доли недоминантных случаев ПС обусловлено повышением частоты dc novo мутаций спектрина, и менее чем у 10% больных наследование истинно рецессивное, обусловленное дефицитом аллеля а-спектрина. При наличии a-cneKTpHHaLcPra болезнь наследуется рецессивно, и de novo инактивация аллеля Р-спектрина отмечается у 13% больных; при отсутствии одного аллеля Р-спектрина болезнь протекает от легкой до умеренно/! степени тяжести [Miraglio del (iuidi се Е. et al., 1998].
При недоминантнон форме ПС, связанной с выраженным дефицитом а-спектрина, у больных, начиная і периода нонорожденности, болезнь протекает тяжело. В основе шболе вания лежит точечная мутация в ко доне 970 гена а-спектрина, при этом у 2Л больных отмечается а1"1
і
245
11A ГОЛОГИЯ ЭРИ ГРО! ІШ ІЛ
вариант снсктрииа, состоящего m 5 аллелей; 25% из этих больных являются гомозиготами, а остальные — двойными гетерозиготами ио txl!l1 -аллелю и аномальному гену а-спсктри-на (Tse W. et al., 1997].
При НС у больных в крови, наряду со сфероцитами, иногда могу т встречаться акантоциты или овало-циты. Изучение гена p-спектрина у таких больных показало, что у них имеет место мутация гена с образованием мутантных форм, названных Р-спектрин S,a Barbara, (3-спектрин Promissao и (З-спектрин San Paulo. При наличии этих форм спектрина болезнь протекает с умеренно выраженной анемией, значительным ре-тикулоцитозом, с желтухой и увеличенной селезенкой [Basseres D. et al.,
1998].
Наследственный сфероинтоз, обусловленный изолированным дефицитом ннкирина или в сочетании с дефицитами других белков мембраны, встречается в 13—20% семей больных, хотя некоторые авторы [Sebahoun О., 1998] приводят более высокие показатели до 60%. Изолированный дефицит анкирнна в мембране встречается редко (1.6%), чаще он сочетается с дефицитом спектрина (4,9—7,5%) и очень редко в сочетании с дефицитом band 3 (0,8%) и протеином 4.2 (0,8) |/.аис11а Д. et а)., 1997; Pelisscro G. el al., 1998]. По мнению R.Ozcan и соавт. (1997), у 30—50% больных с НС имеется дефект гена анкирнна 1 (>ри і роцитарного анкирина, ANK1).
Аномалии анкирина могут быть связаны с многочисленными мутациями в генах анкирина (ANK1), приводящих к недостаточности синтеза анкирина, нестабильности образовавшейся молекулы, нарушению способности анкирнна связываться с другими белками мембраны Эр. Мутированные гены анкирина могут наследоваться как доминантно, так и рецессивно. A.Kanzaki и соавт.
(1997) установили, что у лиц белой
расы в (>0".( II» обусловлен мутацией гена анкирина, а у японцев подобная мутация наблюдается только у 10%, т. е. этническое происхождение играет существенную роль в патогенезе НС.
Установлена статистически достоверная связь между тяжестью течения болезни и полиморфизмом гена анкирина [Costa F. et al., 1990]. При выраженном дефиците анкирина в мембране Эр описаны больные с тяжелым течением НС и нарушением психомоторного развития, сделецией или траислокацией хромосомы 8. Полная деления гепа анкирина на хромосоме 8 у больных с НС сопровождается умственной отсталостью (Lux S. et al., 1990; Cohen H. et al.,
1991].
Кариотипическими, биохимическими, молекулярно-генетическими исследованиями установлено, что ло-кус гена сфероцитоза (SPH2) является геном анкирина [Lux S. et al., 1990]. При тяжелом течении болезни отмечается выраженный дефицит анкирина — спектрина в мембране Эр со снижением содержания анкирина до 50% от нормы [Hanspal М. et al., 1991; Yawata A. et al., 1998].
Первоначально предполагали, что главную роль в патогенезе НС играет дефицит спектрина в Эр. Однако последующие исследования показали, что у некоторых больных с доминантным типом наследования болезни дефицит спектрина в мембране Эр является вторичным. У таких больных могут быть цитогенетические аномалии, снижение содержания анкирина [Savvides P. et al., 1993; Saad S. et al., 1994] и его синтеза [Hanspal M. et al., 1991], отсутствие одного гаплоидного анкирина [McMullin М., 1999], наличие усеченных вариантов анкирина анкирин Прага [Jarolim P. et al., 1995]. Это дало основание считать, что эти изменения обусловлены первичными изменениями в гене ANKI. Мутации
