Синтез органических препаратов, Сборник 11 - Тишлер М.
Скачать (прямая ссылка):
34
СИНТЕЗЫ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
прибавления, реакционная смесь все время остается в теплом состоянии. После этого раствор перемешивают и нагревают при умеренном кипении в течение 6 час. В ходе реакции может выпасть натриевая соль карбэтоксипиримидина.
Реакционную смесь охлаждают до 50—60°, прибавляют к ней сначала 1,75 л воды, а затем 65 мл уксусной кислоты, чтобы смесь имела отчетливо кислую реакцию. Образовавшуюся в результате этого суспензию перемешивают в течение 5 мин. и кипятят, чтобы полностью завершить разложение натриевой соли.
Смесь охлаждают до 25°, кристаллический 2-меркапто-4-ами-но-5-карбэтоксипиримидин отфильтровывают на воронке Бюхнера диаметром 10 см и промывают последовательно пятью порциями воды по 50 мл, 50 мл ацетона и 50 мл эфира (примечание 2). После сушки в течение 5 час. при 110° и атмосферном давлении выход карбоэтоксипиримидина составляет 152—159 г (76—80% теоретич.); препарат плавится с разложением при 259—260° (примечание 3). Карбэтоксипиримидин получается в виде окрашенного в кремовый цвет порошка; он обладает достаточной степенью чистоты для синтетических целей. Чистый карбэтоксипиримидин можно получить после однократной перекристаллизации неочищенного препарата из 50%-ной уксусной кислоты, которую следует брать из расчета 170 мл на 1 г пиримидина.
Б. 2-Меркапто-4-окси-5-цианопиримидин. Водный фильтрат, из которого был выделен неочищенный 2-мер-капто-4-амино-5-карбэтоксипиримидин, охлаждают в течение ночи при 0° и выпавший цианопиримидин отфильтровывают с отсасыванием. Неочищенный препарат перекристаллизовывают из 200 мл 10%-ной уксусной кислоты с добавкой 1 г обесцвечивающего древесного угля. После двух дополнительных перекристаллизации, аналогичных описанной выше, получают чистый цианопиримидин в виде бледно-желтых кристаллов; т. пл. 265— 272° (с разлож.) (примечание 3). Выход составляет 10—18 г (7-12%).
Примечания
1. Этиловый эфир этоксиметиленцианоуксусной кислоты можно получить в лаборатории из цианоуксусного эфира и этил-формиата по способу, разработанному Беллемоном2. Авторы синтеза и проверявшие его применяли продажный препарат с т. пл. 45—50°. Препарат в жидком состоянии взвешивают и наливают в капельную воронку. Для того чтобы во время при-
2-МЕРКАПТО-4-АМИНО-5-КАРБЭТОКСИПИРИМИДИН
35
бавления сохранить препарат в жидком состоянии, его нагревают лампой инфракрасного света.
2. Для полного освобождения от окрашенных в желтый цвет примесей препарат до фильтрования следует хорошо перемешивать с каждой порцией воды. Если осадок не промыть органическими растворителями, то сушка полученной лепешки протекает медленно.
3. Температура разложения в значительной степени зависит от скорости нагревания. Проверявшие синтез установили, что карбэтоксипиримидин при нагревании его в блоке для определения температуры плавления Фишера—Джонса со скоростью 4° в минуту разлагается при 280—285°. В тех же условиях циано-пиримидин разлагается при 285—289°. Оба препарата начинают темнеть при температуре ~260°. В инфракрасном спектре карб-этоксипиримидина имеется интенсивная полоса поглощения при 5,88 ,и, причем в области 4,4 ц поглощения не наблюдается, тогда как цианопиримидин имеет интенсивную полосу при 4,48 р., а при 5,88 и. поглощения не наблюдается.
Другие методы получения
Описанная методика основана на методах Джонсона и Ам-блера 3 и Андерсона и других 4, видоизмененных Ульбрихтом и Прайсом5. Эта методика является иллюстрацией общего метода получения пиримидинов, согласно которому конденсируют тио-мочевину, гуанидин или амидин с эфирами алкоксиметиленма-лоновых и алкоксиметиленцианоуксусных кислот или с нитрилами алкоксиметиленмалоновых кислот. Недавно Кеннер и Тодд6 опубликовали обзор по синтезу пиримидинов.
4-Меркапто-4-амино-5-карбэтоксипиримидин был превращен в 2-метилмеркапто-4-амино-5-оксиметилпиримидип 5 — антимета-болитическое соединение, обладающее противоопухолевой активностью7 путем метилирования меркаптогруппы с последующим восстановлением эфирной группы до оксиметильной группы алюмогидридом лития s.
1 Department of Chemistry, University of Pennsylvania, Philadelphia 4, Pennsylvania.
г de Bellemont, Bull. soc. chim. France (3) 25, 18 (1901).
3 Johnson, Ambler, J. Am. Chem. Soc, 33, 978 (1911).
' Anderson, Halverstadt, Miller, Roblin, J. Am. Chem. Soc,
67, 2197 (1954). 6 Ulbricht, P r і с e, J. Org. Chem., 21, 567 (1956).
6 Kenner, Todd, Pyrimidine and Its Derivatives, Elderfield Hetercyclic Compounds, vol. 6, John Wiley & Sons, New York, 1957, p. 234—323.
7 O k u d a, Price, J. Org. Chem., 23, 1738 (1958).
36
СИНТЕЗЫ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
МЕТИЛ ЕНЦИКЛОГЕКСАН И
ХЛОРИСТОВОДОРОДНАЯ СОЛЬ N1 N-ДИМЕТИЛГИДРОКСИЛАМИНА
/ч /CH2-N (СН3)2 /v ,CH2-N (СН3)2
(У -*ь* (У L
ч ,CH2-N (СН3)2 /\.//СИ
(Y I Нагревание^ ( у + (CH3)2NOH
\/ 0 \/
(CH3)2NOH+ HCl —* (CH3),, NOH • HCl
Предложили: А. Ч. Коп и Э. Циганек1. Проверили: У. Э. Паркам и Р. Конкос.
Получение
В тщательно вымытую коническую колбу емкостью 500 мл, покрытую часовым стеклом, помещают 49,4 г (0,35 моля) N, N-диметилциклогексилметиламина (примечание 1), 39,5 г (0,35 моля) 30%-ной перекиси водорода и 45 мл метилового спирта. В течение 36 час. гомогенный раствор оставляют стоять при комнатной температуре, причем через 2 и 5 час. к нему прибавляют перекись водорода (каждый раз по 39,5 г) (примечания 2 и 3). Избыток перекиси водорода разрушают, для чего смесь перемешивают с небольшим количеством платиновой черни (примечание 4) до тех пор, пока не прекратится выделение кислорода. Раствор фильтруют в круглодонную колбу емкостью 500 мл, а затем выпаривают при температуре бани 50—60° (примечание 5) вначале в вакууме водоструйного насоса, а под конец в вакууме масляного насоса до тех пор, пока окись амина не затвердеет. В колбу опускают покрытую тефлоном магнитную мешалку и к колбе присоединяют дефлегматор высотой 20 см, который в свою очередь соединен с ловушкой, охлаждаемой сухим льдом и ацетоном (причем, для того чтобы ловушка не забивалась, ее присоединяют наоборот). Колбу нагревают на масляной бане до 90—100° и воздух из прибора откачивают до остаточного давления около 10 мм, причем ставшую жидкой окись амина в это время перемешивают. Когда содержимое колбы вновь затвердеет, температуру бани поднимают до 160е. При этой температуре окись амина полностью разлагается примерно за 2 часа. К содержимому ловушки прибавляют 100 мл воды. Слой олефина удаляют пипеткой и промывают его двумя порциями воды по 5 мл, двумя порциями 10%-ной соляной кислоты, охлажденной до 0° (примечания 6 и 7), по 5 мл и одной порцией в 5 мл 5%-ного раствора бикарбо-