Методы получения химических реактивов и препаратов Выпуск 2 - Левина Р.М.
Скачать (прямая ссылка):
После того как было найдено, что аминогруппа в грамине довольно подвижна, он стал объектом многочисленных исследований, которые привели к синтезу таких физиологически ценных соединений, как сі, /-триптофан, гетероауксин и др.
В связи с этим, в целях дальнейшего упрощения и удешевления технологического процесса был разработан принципиально новый метод синтеза грамина, основанный на диметил-аминометилировании индола водной смесью формалина и ди-метиламина в гетерогенной слабо-щелочной среде (обусловленной наличием диметиламина).
Кюн и Штейн описали [2] аналогичный опыт, в котором было получено масло, содержащее только 40% грамина.
Мы более подробно изучили эту реакцию и нашли, что при комнатной температуре индол не реагирует с водной ами-нометилирующей смесью; при нагревании до 60° в течение 40—60 минут и хорошем перемешивании, образуется жидкое индольное основание, полностью растворяющееся в разбавленной соляной кислоте и обратно выделяющееся при подще-лачивании. Путем фракционирования в вакууме (при 1—2 мм) мы установили, чго полученное нами индольное основание (масло) состоит из грамина (около 10%, найденного в кубовом остатке; по лит. данным, грамин возгоняется только в высоком вакууме — порядка 0,01 мм) и масла, выкипающего в пределах 100—105° при 1—2 мм (около 90%)- Изучение свойств этой фракции показало, что она состоит преимущественно из соединения, образующего пикрат и йодметилат с теми же температурами плавления, что и грамин. При нагревании с водой в тонкой эмульсии при 95—100° через несколько часов внезапно превращается в твердый продукт, оказавшийся чистым грамином с т. пл. 126°.
Эти данные положены в основу разработанного нами синтеза грамина.
СИНТЕЗ ГРАМИНА
/ч
/ч.
CH2NHCH3).,
-f CH20 + NH(CH3)3 —
+H2O
\/\/
N H
Ч/Ч/ N H
К 20 г водного 48%-ного диметиламина (0,22 Af) при охлаждении ледяной водой и хорошем перемешивании прибавляют по каплям 40%-ный формалин в количестве 15 г (0,2 M), с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 10—15°. К этому раствору прибавляют 23 г индола (0,2 M) с т. пл. 52° и 0,5 г эмульгатора (примечание 1) в 3 мл воды. Реакционную смесь постепенно нагревают на водяной бане при температуре не выше 60э и хорошем перемешивании в течение часа. При этом уже при комнатной температуре начинается образование эмульсии, а через 10—15 минут при температуре не выше 35—40°, смесь представляет собой сплошную тонкую эмульсию. При дальнейшем нагревании при 95 — 97°, через 5 часов, эмульсия внезапно превращается в твердый, кристаллический грамин (в виде листочков). Для удобства перенесения из реакционной колбы кристаллической массы к горячей реакционной смеси прибавляют 100 мл нагретой до кипения воды и смесь перемешивают до полного охлаждения. Грамин отфильтровывают, промывают и высушивают до постоянного веса при 40°. Чешуйки желтоватого цвета со слабым запахом индола. Т. пл. 126°. Выход 32 г или 91% теории. После очистки (растворением в разбавленной уксусной кислоте и обратном выделении небольшим избытком щелочи) выход 3I1' или 90%. Очищенный грамин представляет собой белый мелко-кристаллический порошок, без запаха, т. пл. 127°. По титрованию 0,1 н. соляной кислотой содержал 98,4% основного вещества (см. примечание 2).
Получение грамина в крупно-лабораторном масштабе.
В 30- литровый чугунный эмалированный аппарат, снабженный пароводяной рубашкой, обратным холодильником, мерником, механической мешалкой и термометром, загружают 8 кг 25%-ного водного диметиламина (основания). В рубашку аппарата пускают холодную воду, охлаждают аппарат, включают мешалку и при непрерывном размешивании медленно спускают из мерника 3,1 кг 40%-ного формалина с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 4-10°. После прибавления всего формалина смесь выдерживают при этой температуре 30 минут. После выдержки в тот же аппарат загружают 4,7 кг индола и раствор 40 г эмульгатора (сульфо-ната) в 0,1 л воды. Смесь перемешивают и при размешивании нагревают до 60° и выдерживают при этой температуре одни 106
час. Затем температуру поднимают до 95—97° и выдерживают при этой температуре и непрерывном размешивании 5—6 часов. После этого к реакционной массе приливают 5—6 литров поды, содержимое аппарата доводят до кипения и дают двухчасовую выдержку. Реакционную массу охлаждают, грамин выгружают из аппарата, переносят на нутч-фильтр, промывают 5—6 раз холодной водой (по 2 литра на каждую промывку), хорошо отжимают и сушат в сушильном шкафу при 30— 4CP около 6—8 часов. Грамин получают в виде желтовато-серых чешуек со слабым запахом. Выход грамина 5,8—6 кг. По лученный грамин по анализу содержит 90—91% основного вещества.
Примечания.
1. В описываемом опыте в качестве эмульгатора применялся сульфо-пат. В случае применения сульфонола (в том же количестве) получались несколько лучшие резульїаты. выход грамина достигал 34 г или 98? теории, а после очистки (аналогичной предыдущему) 32 г или 93,5%. Полученный грамин имел такую же т. пл. (127г).
Применение эмульгаторов особенно важно потому, что дает возможность исходить из 25%-ного водного диметиламина (вместо 50—55%). что было нами использовано для серии полупроизводетвеиных опытов получения грамина.
