Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
ОН ОН ОН
ом' . H.N'/4nh=
2 + 10Na,S?0, + lOH.O-*- j | | +20NdHSO,
у V \
As=0 As-As
/\
OH OH
При восстановлении же п-оксн-л-ннтрофеннларсоновой кислоты цннком в присутствии серной кислоты восстанавливается Jiiiuib нитро! руппа п образуется п окси-.и-аминофеноларсоновая кислота:
ОН ОН
O.N/ H.N./
_[ I* . ? II
I Zn. H.SO, || |
ч /
As=0 А<-—0
/\ /
ОН ОН ОН ПН
которая с помощью йодисто! о водорода может быть далее восстановлена до 4 4'-диокси-3,3'-диампноарсенобензола (сальварсана).
ОН
+ SHJ->-HOs/ ,As=As/ ,OH + 4J, GH.O
\/ NH. NH.
As=0
ОН ОН
Описанное выше образование п-оксн-л-ннтрофеннларсоновой кислотой из л-аминофенола протекает по схеме:
НО. “ NHS JS!!?^*L[i,o __ r_N|c[ n’A-°-i
***1. HO<f д? OH "M,J HO--As on
"Oil N<x= OH
Как бьпо указано, M Я. Крафт с сотр. обратил внимание па то. что не все свойства сальварсана согласуются с предложенной для него структурой; в частности, коллоидный характер его и различные свойства, зависящие от методов восстановления и окисления, не были приняты во внимание. Так, при окислении основания сальварсана йодом расходуется 7,5 г-же его вместо 8
но _ As=Asx ;>ОН + 4J. + 6Н.О-» 2НО As OH +8HJ + 2HC1
NOT" “Sio. Kif; он
Г5 связи с эгнм и другими сво11ствамн сальварсан) была приписана полимерная структура.
Сальварсан представляет собой желтоватый порошок, легко раствори мы it в воде, метиловом спирте, глицерине, щелочах, мало растворим в этиловом спирте; водные растворы обладают кислой реакцией. При прибавлении
2 мол едкого натра на 1 мол сальварсана выделяется основание его, растворимое в избытке реактива. Полная растворимость — при прибавлении 4 г- экв щелочи, т. е. при образовании дифенолята. В растворе гндрокарбоната натрия сальварсан ие растворяется. Он не обесцвечивает индигокармнна в кислой среде и не осаждается сероводородом. Хлорным железом окрашивается в красный цвет, с нитратом серебра дает темно-красное окрашивание, но при прибавлении азотной кислоты выделяется коричневый осадок (серебра) вследствие восстановлення AgN03.
Наличие аминогруппы определяют диазотнрованнем и сочетанием со щелочным раствором резорцина — возникает красное окрашивание (образование оксиазокрасителя).
Растворы сальварсана при хранении даже без доступа воздуха легко разлагаются; на воздухе он легко окисляется с образованием п-оксм-м-аминофениларсеноксида. Сальварсан не однороден; приготовленный восстановлением л-окси-ж-нитрофениларсоновой кислоты гидросульфитом натрия содержит 1 3°о примеси серы, которая может находиться в виде «сульфаминовой» — NHS03H, сульфата — S04 или же находиться в ядре в виде «сульфиновой» (о), либо «су льфогруппы» (б), например;
SO..H _SOJ!
HO;f >As=A< Чон
nh7 =nh2
(с)
Такого рода соединения обладают токсичностью. Образование сернистых соединений происходит в момент восстановления нитро- в аминогруппу. С другой стороны, восстановление фосфорноватистой кислотой приводит к продукту, лишенному серы. Практически сальварсап оказался неудобным для применения, так как приходилось препарат, отпускаемый с целью предупреждения от окисления в запаянных ампулах, растворять в воде, нейтрализовать точно рассчитанным количеством щелочи, причем неизбежно раствор получается щелочным. При недостаточно тщательном выполнении манипуляций или при хранении щелочного раствора сальварсан окисляется и в результате больному вводился токсичный препарат. Все эти обстоятельства заставили Эрлиха продолжать поиски более эффективного препарата, которые привели к неосальварсану, известному в СССР под названием но-варсенола (916). Его получают конденсацией сальварсана с формальдегнд-сульфокснлатом натрия
СН.ОН
4D.Na
Положительным качеством препарата является наличие в нем солеобразующей группы, способствующей растворимости в воде, позволяющей непосредственное его введение, с другой —наличие в нем сульфокснлатной 1 руппы. являющейся восстановительной, принимающей на себя действие кислорода воздуха, предохраняющей арсеногруппу от окислении.
Благодари большому успеху новарсеисла в лечении спнриллоцидных заболеваний химиотерапия получила всеобщее признание.
Новарсенол представляет собой смесь моно- и дву замещенного основания сальварсана, с содержанием примерно 34% моно и 66% двузамещенного продукта (и сахара, применяемого для разбавления с целью получения препарата, соответствующего требованиям ГФ1Х с 19 20'V мышьяка).
SO.,H _SO,H
НО. ^;As=As/ />Н
ШГ 4 =NHS (6)
204
Прн получении препарата с большим содержанием мышьяка, определяемого анализами, его разбавляют сахаром до 19—20% содержания As
Для получения нонарсенола, основание сальварсана в токе углекислоты при 30° вводит в реакцию с ронгалитом (формальдегидсульфоксила гом натрия, содержащем 30% влаги) и бисульфитом иатрня; при этом происходит реакция;
ОН ОН он он
_НЛ'| , N11а СН,ОН Н,Х7 j „ ‘NllCHjOSUNa-r-
! 3'
S02Na
\
As=As A'=As
ОН ОН
NaOSOIIXHN/Ч /^.NHCH.OSONa
+ ' ’ 31'2о
As—= As
Конец реакции определяют по прозрачности раствора, нейтральной реакции (на бромтпмоловый синий) и отсутствию мути или осадка с хлоридом кал >-ция. Охлажденный раствор отфильтровывают и новарсенол осаждают этиловым спиртом при охлаждении до 2° в токе углекислоты. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом, эфиром и высушивают в вакуум-сушилке в токе углекислоты. После высушивания препарат смешивают с сахаром предварительно очищенным растворением в дистиллированной воде при 70" и осажденном спиртом и высушивают при 60—65°. Развеску и ампулированис препарата ведут в токе углекислоты. Новарсенол — желтый порошок, легко растворимый в воде с образованием прозрачного желтого раствора нейтральной или слабо щелочной реакции, не растворим в спирте и эфире, pH водных растворов 6,5—8. Более устойчивый и лучше переносимый препарат имеет pH 7—7,5. При прокаливании сгорает, оставляя золу, окрашивающую бесцветное пламя горелки в желтый цвет. Раствор золы дает реакции на мышьяк. При прибавлении к 2%-ному водному раствору соляной кислоты — выделяется желтый осадок неокислоты:
