Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
то
5_К сожалению, до настоящего времени установлены лишь некоторые закономерности, действительные дли узких групп химических соединений, но и среди них встречаются исключения. Причиной этого являются известные факты, когда даже небольшие изменения в строении вещества достаточны, чтобы характерное действие полностью исчезло илн привело к его изменению. Например, гидразид 4-пиридин карбоновой (изоннкотиновой) кислоты обладает высокой противотуберкулезной активностью, в то время как 3-пирн-динкарбоновая (никотиновая) кислота лишена этих свойств. Но гак или иначе, все же. свойства веществ являются функцией их химического строения и различие в действии связано с различной структурой молекул. Это справедливо н в том случае, когда сущность фармакологической реакции сводится к физико-химическому или физическому взаимодействию между клеткой и лекарственным веществом.
По Н. В. Лазареву (1961), эти соотношения выражаются схемой:
Из этого следует, что физико-химические свойства и способность вступать в реакции молекул зависят от химического строения, с которым связано биологическое действие
На биологическое действие влияет как величина молекул, так и ван-дер-ваальсовские силы, равно как и электростатическое притяжение н «водородные связи». Активность вещества связана и с его отношением к происходящим в организме биохимическим процессам. На многих примерах выявлено, что активными соединениями часто являются синтетические ве щества, сходные по структуре с метаболитами.
Следует упомянуть, что соотношение между действием метаболитов, их гомологов и изостеров мало изучено, но гомологи метаболитов нередко обладают сходным действием. Так, 4-метил-урацил действует подобно урацилу, но известны однако случаи, когда гомолог выступает в роли антиметаболита, например этионин (II) является антагонистом метнонина (I), малоновая кислота (IV) — антагонистом янтарной (III). витамин К (V) — антаюни-сгом 2,3-дихлорнафтохинона (VI) и др.
физики-химические.
свойства
?способность вступать в различные химические реакции
I-—
^химическое строение*-
—I
.биологическое действие.
Метаболиты
Антиметаболити
(антагонисты)
хсоон
CH3SCH?CH,CH
NIL
c.,h„schxh„ch
/СООН
соон
/
сн3
сн.
соон
/
сн,
COOlI
соон
III
IV
Практически наплело, что для синтеза антиметаболтов необходимо, чтобы заместитель и замещающая группа занимали примерно одинаковую поверхность. Поэтому не удивительно, что бензимидазол (VII), например, оказался антнметаболитом пурина (VIII):
Н Н
N. N.
, ' \ N , \
сн сн
1 /
\ NN
VII VIII
При замене в молекуле одного гетероцикла другим характер действия может и сохраниться, как это наблюдается средн сульфаниламидных препаратов. Аналоги метаболитов обнаружены при заменеодних групп другими, например ОН группы NH2-rpynnoii нлн наоборот. Нередко однако такого рода соединения обладают антаюнистнческим действием, например аминоптерин (IX) является антнметаболитом фолиевой кислоты (X):
N '?jClKNH /CONHCIICIUCH.COOH
H„N СООН
N- N
IX
ОН
и— ч
N . ;CH.NH CONHCHCH.,COOII
‘ •—' I H„N _ l СООН
N-x N
X
Как было уже упомянуто ранее, вещества различной химической структуры способны проявлять одинаковое физиологическое действие, например эстрон (XI) и диэтнлстильбэстрол (XII):
СП,
<
НО
1=0 CJL.
НО. (Ь=С уОН
XI XII
нлн пилокарпин (XIII) и ацетнлхолнн (XIV):
H.c,j-г—CHS—J-jCH,
0 Чо/ [(CII3)3NCHXH„OCOCH,]OH-
XIII XIV
Биологическое действие зависит также и от пространственного расположения атомов в молекуле и от межатомных расстояний. Найдено, например, что для проявления курареподобного действия расстояние между атомами азота в молекуле должно быть 15,5 А, а для проявления анальгетн-ческого действия в молекулах типа морфина 5—5,5 А между первым углеродным атомом N-алкильной цепи и углеродными атомами ароматического ядра.
Многочисленные данные подтверждают, что пространственная конфигурация также играет известную роль в проявлении биологической активности. Хотя физические свойства пространственных изомеров различаются лишь отношением к поляризованному лучу, в физиологическом отношении они отличаются часто с качественной и количественной стороны. Так, d-аспарагнн обладает сладким вкусом, в то время как /-изомер безвкусен. Еще более известно различие вкусовых восприятий среди стереоизомериых сахаров, в частности альдогексоз; d — глюкоза обладает более сладким вкусом нежели d-rалактоза или d-манноза. Среди алкалоидов влияние оптической изомерии было впервые наблюдено у гиосциамина; /-изомер оказался примерно вдвое более сильным мидриатиком, чем рацемический атропин н в 25 раз более сильным, чем d-гиосциампн. Любопытно, что /-аскорбиновая кислота обладает противоцинготным действием в го время, как Л-изомерна я кислота совершенно неактивна- Фунгистатическим действием обладает только d-цис гризеофульвин.
В циклических системах влияние на биологическую активность оказывают группы, расположенные экваториально (в плоскости кольца) или аксиально (перпендикулярно). Например, в экгонине, где карбоксильная группа расположена аксиально, последняя легче вступает в различные реакции (например, дегидратации), чем в ф-изомере, где она расположена экваториально. Все же следует признать, что к настоящему времени сведения о влиянии цис-тпранс-пзомерин на биологическую активность еще недостаточны для широких обобщений и требуют дальнейших исследований, равно как и вся проблема связи между химическим строением и биологическим действием.
