Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
я—O2NC0H4COCH3 п—O2NC0H4C= CHg
|Вг* осн.
Вг,
я—02NC„H4C0CH2Br |(CH2)0n4 я—02NCeH4C0CH2NH3 • HCl
j(CH3CO)aO или С12СНСОС1 я—O2NC0H4COCH2NHCOCH3 или я—OjNCeH4COCHsCOCHCl,
702
При конденсации я-нитро-а-ациламиноацетофенона с формальдегидом в присутствии оснований получают дегидрохлорамфеникол:
п—02NCeH4C0CH2NHC0CHCl2 + CHsO n—02NCeH4C0CHCH20H
NHCOCHC1,
Последним этапом синтеза является восстановление карбонильной группы дегидрохлорамфеникола, минуя восстановление нитрогруппы, содержащейся в последнем, и образование эритро-изомера, что достигается с помощью изопропилата алюминия.
Для ускорения основного и подавления побочных процессов рекомендуется проводить восстановление в присутствии небольших количеств хлор-
/СН3ч \
изопропилата алюминия )СНО А1С1 или изопропилата натрия
\СН/ h
СНЗХ 4 ^
pCHONa, получаемых в реакционной смеси прибавлением А1С13 или
сн3/
металлического натрия.
По окончании восстановления алюминий из реакционной смеси осаждают в виде основного сульфата в присутствии сульфата калия. Отличие трео- от эритро-изомера заключается в различном расположении в пространстве оксиметильной и дихлорацетиламиногруппы:
ОН NHCOCHCU
ч /
Н—С—С СН2ОН
/ \
OsNH4Ce Н
Эритро-
Хлорамфеникол — белый или белый с желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок горького вкуса, т. пл. 148—151°, мало растворим в воде, легко в 95°-ном спирте, этилацетате, не растворим в хлороформе. [а]2? = +17—20° (с = 5, 95°-ный спирт). Удельный показатель поглощения Е\%см = 289—307 при длине волны 278 ммк (с = 0,002, вода). Водные
растворы устойчивы и не изменяются при хранении или кипячении; легко инактивируются в щелочной среде. При pH 10,8 активность его растворов в течение 24 ч при 25° снижается почти на 90%.
Помимо левомицетина, в медицинской практике применяют синтетический сМ-трео-1-(п-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиол (синтомицин).
Наличие в молекуле нитрофен ильной группы определяют по краснооранжевому окрашиванию при нагревании с раствором едкого натра; при ’кипячении окраска усиливается, выделяется аммиак и возникает кирпичнокрасный осадок. Нитро-группу хлорамфеникола определяют также по синему окрашиванию, возникающему при нагревании с серной кислотой в присутствии дифениламина. При восстановлении препарата водородом, получаемым из цинка и серной кислоты, нитро-группа восстанавливается в аминогруппу и после диазотирования способна сочетаться с фенолами (Р-нафтолом в щелочном растворе) с образованием азокрасителя красного цвета. При кипячении диазотированного раствора возникает ароматическии запах. Наличие хлора в молекуле определяют после кипячения с раствором
ОН СН.ОН
ч / н-с—с—nhcochci2
/ \ o2nh4c6 н
Трео-
щелочи; после подкисления азотной кислотой фильтрат выделяет белый осадок хлорида серебра (с помощью нитрата серебра).
Чистоту препарата определяют по отсутствию примеси метилового эфира дихлоруксусной кислоты или продукта его омыления (спиртовой раствор хлорамфеникола в присутствии 1 капли 0,1 н. раствора едкого натра должен окрашиваться фенолфталеином в красный цвет), хлоридов, сульфатной золы, тяжелых металлов.
По ГФ1Х, количественное определение левомицетина (синтомицина) основано на восстановлении его цинковой пылью в присутствии концентрированной соляной кислоты и титровании образовавшегося амина 0,1 М раствором нитрита натрия в присутствии натрия бромида и йодкрах-мэльной бумажки до посинения последней. 1 мл 0,1 М раствора нитрита натрия соответствует 0,03231 г левомицетина, которого в препарате должно быть не менее 98,5°о.
В литературе описано много других методов количественного определения, например колориметрический, основанный на азосочетании с Р-нафтолом восстановленного и затем диазотированного хлорамфеникола. Окраску испытуемого раствора сравнивают с окраской эталонного раствора; содержание левомицетина определяют по уравнению:
а • 50 • 100°/о
где X — содержание его в процентах;
а — содержание левомицетина в эталоне в г;
б — количество мл исследуемого раствора. Эталонный раствор (0,1%-ный) готовят прибавлением к 5 мл последнего 3 мл концентрированной соляной кислоты и 0,5 а цинковой пыли и воды (до 50 мл). 1 мл такого раствора содержит 0,0001 г левомицетина.
Хлор в левомицетине может быть определен по Фольгарду после восстановления цинковой пылью в присутствии разбавленной серной кислоты (1 : 1) . 1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,01616 г левомицетина.
Другие авторы определяют хлор по Фольгарду в золе после сплавления хлорамфеникола с карбонатами калия и натрия.
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках оранжевого стекла. Высшая разовая доза — 1 г, суточная ?— 4 г.
ГФ1Х предусматривает также Synthomycinum — синтомицин, т. пл. 149—153°, для которого допустима высшая разовая доза — 1,5 г, суточная — 6 г.
Применяют для лечения брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, гнойных инфекций, туляремии, пситтакоза, гонореи, сыпного тифа, трахомы и некоторых других заболеваний в виде порошка или таблеток по 0,25—0,75 г на прием.
