Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
LAEVOM YCETI NUM. CHLO RAMPHENICOLUM PH. I.
ЛЕВОМИЦЕТИН.
D(—)-ТРЕО-1-я-НИТРОФЕНИЛ-2-ДИХЛОРАЦЕТИЛАМИНО-ПРОПАНДИОЛ-1,3
Н СН2ОН
Синонимы: хлорамфеникол, Alficetin, Biophenicol, Chloromycetin, Leu-komycin и др.
Впервые обнаружен в 1947 г. в культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae, строение его выяснено в 1949 г. Контрулисом с сотр. Характерной особенностью левомицетина является наличие в его молекуле гс-нитрофенильного и дихлорацетильного остатков, т. е. группировок, которые раньше не встречались в молекулах природных веществ. Существенно, что биологическая активность антибиотика находится в зависимости от пространственной конфигурации молекулы, поскольку все три другие теоретически возможные стереоизомеры почти лишены антибиотических свойств; антибиотик оказался одним из немногих, получаемых синтетическим путем.
Хлорамфеникол является оптически активным нейтральным соединением; в его молекуле содержатся два неионогенных атома хлора, две гидроксильные группы, ацетилируемые уксусным ангидридом в присутствии пиридина, и ароматическая нитрогруппа, восстановление которой приводит к амину, способному диазотироваться и затем сочетаться с аминами и фенолами. При кислотном гидролизе образуется дихлоруксусная кислота и оптически активное основание C9H1204N2, которое при нагревании с дихлор-уксуснонатриевой солью превращается в хлорамфеникол. Упомянутое основание реагирует с двумя молекулами перйодата калия, образуя /г-нитро-бензальдегид, формальдегид, аммиак, а также муравьиную кислоту. Из этого следует, что основание C9H1204N2 содержит гс-нитрофенильный радикал и трехуглеродную цепь нормального строения, в которой аминогруппа может находиться только при среднем углеродном атоме, так как иначе и сам хлорамфеникол мог бы реагировать с йодной кислотой,
АНТИБИОТИКИ АРОМАТИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ
(t)H NHCOCHC1,
CUH1S05NSCI2
М. в. 323,15
чего не наблюдается. Отсюда следует, что основание обладает строением:
н ю /О
п—OoNCeH4CHOHCHCHX>H—- n—OaNCeH4C<f + сн,о + NH, + НСООН
| хн
nh2
Пространственная конфигурация хлорамфеникола была установлена благодаря близкому сходству со строением эфедрина и псевдоэфедрина. Поскольку было доказано, что эфедрины являются эритро-, а псевдоэфед-рины — треосоединениями, хлорамфениколу было приписано строение Л-трео“1-(^-нитрофенил)-2-дихлорацетиламинопропан-1,3-диола.
В настоящее время строго доказана относительная и абсолютная конфигурация обоих асимметрических центров хлорамфеникола.
Трео-конфигу рация доказана синтезом рацемического основания (I) и хлорамфеникола, исходя из того диастереоизомера (нк) — 1-фенил-2-ами-нопропан-1,3-диола (II), который без инверсии превращается в N-бензоил-н ор псевдоэфедр ин (III):
н nh2 н nh2 Н NHCOCcH5
й—o2nc0h4c—с—снаон —— с0н6с—с — сн2он с-Н5-°- СеН5С—С—сн3
(!)Н С*>н Н с!)Н н
J И III
Доказательством абсолютной конфигурации хлорамфеникола является
он н
I I
синтез его антипода я—o,NC0H4C—С—СНчОН для которого установлена
I 1
н nhcochci2
/-конфигурация асимметрического атома С3 (расщеплением до /-миндаль-
ОН
ной кислоты CeH5!zC00H и d-конфигурация атома Са (превращением
I
Н
( ) антипода в /-фенилаланин). Кроме того, /-конфигурация асимметрического центра С2 молекулы хлорамфеникола подтверждена его синтезом из производного d-серина по схеме:
/С°х /СОч
N< >CeH4 N( >СвН ГСНа
I хсо/ I \со/ НООСССНоОСНз сен5соссн2осн3
3 С0Не(А1С1з) 6 5 2 3
н н
^сно сн/
А1
3
/С°ч соч
Н N( >С6Н4 Н N( /С0Н,
| хСОх (ГН гп, n I I хСО/ н ninth
С0Н5С—С—СН.ОСНз - в—o,nc.h4c- - —-с—сн.осн, -2нсТ-2-
II 3 II
ОН Н ОСОСНз н
H NH3 H NHGOCHCI,
я—osNc0H4(i—с;—сн2осн3‘_ „_о2ыс0н4с—с!-сн2он
| L.l2C.nL.OUL.n3 j j
он н он н
701
Для доказательства строения хлорамфеникол подвергали окислению KMn04, NaBrOg или бромной водой, причем первичным продуктом окисления явился кетон строения:
NHCOCHCl2
I 2
п—osnc8h4coc!ch2oh
Н I
При каталитическом гидрировании хлорамфеникол а, в присутствии платины, выделен соответствующий амин и й-трео-1-(/г-аминофенил)-2-аце-тил аминопропан -1,3-диол:
Н NHCOCHCls Н NHCOCH*
I I |Hf 1 I
п—02NCeH4C-С—СН2ОН -^pt"п—HsNCeH4 С-С—СН2ОН
он b d)H d
Левомицетин получают различными методами; в основе нх лежит следующая схема:
я—02NCeH4C0CH3 -> п—OsNCeH4COCH2NHCOCH3 и—02NCeH4C0CHCH20H -> л—02NCeH4CH0HCHCH20H ->-
NHCOR NHCOR
-vя—O2NC0H4CH—CHCH2OH -> я— 02NCeH4CHCHCH20H
d)H ii'H2 с!н г1нсоснс12
Исходным продуктом является n-нитроацетофенон, который, в свою очередь, получают из /г-нитротолуола, ацетанилида, стирола, ацетофенона или др. При получении из ацетанилида его подвергают последовательно ацетилированию, нитрованию и гидролизу:
CH3CONHC„H52^- CH3CONHCeH4COCH3 hno2(€-u, OsNCeH4COCH3
При синтезе хлорамфеникола из стирола его подвергают хлорированию в среде метилового спирта, и образующийся а-метокси Р-хлорэтилбензол нитрованием и дегидрохлорированием превращают в я-нитро-а-метокси-стирол, гидролизующийся в п-нитроацетофенон:
С„Н5СН=СН2 снгой С„Н5СН(ОСН3)СН2С1 Э п—02NCeH4C(0CH3)=CH2
-V я—02NCeH4C0CH3
При последующем бромировании в хлороформе, четыреххлористом углероде, дихлорэтане или уксусной кислоте, или при присоединении брома к /г-нитро-а-метоксистиролу и последующем гидролизе образовавшегося дибромида n-нитробромацетофенон подвергают аминированию гек-саметилентетрамином, с последующим гидролизом уротропиновой соли, и ацилированием образующегося аминокетона уксусным ангидридом или хлорангидридом дихлоруксусной кислоты:
