Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
CHLORTETRACYCLINUM НYDROCHLORICUM СRYSTALLISATUM. CHLORTETRACYCLINJ Н YDROCHLO RIDUM С R YSTALLISATUM. BIOMYC1NUM.
AUREOMYCINUM
ХЛОРТЕТРАЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ. ХЛОРТЕТРАЦИКЛИН ХЛОРИСТОВОДОРОДНЫЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ. БИОМИЦИН. АУРЕОМИЦИН. ГИДРОХЛОРИД Ю-Х ЛОР-1-ДИМЕТИЛАМИНО-З-КАРБАМОИЛ-2, 5, 7, И, 14-ПЕНТАОКСИ-4, 6-ДИОКСО-11 -МЕТИЛ-1. 4, 6, II, 12,
13, 14, 18-ОКТАГИДРОНАФТАЦЕНА
СН3ОН н С1 \/ N(CH3)2
C22H,,08N2C1 • HCl м. в. 515,4
Хлортетрациклина гидрохлорид — желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, устойчив на воздухе, очень мало растворим в воде, мало в этиловом и метиловом спиртах, практически не растворим в хлороформе и в ацетоне. Устойчив в слабокислой среде, легко разлагается в растворах кислот и щелочей. На свету медленно разрушается. С органическими кислотами образует труднорастворимые соли, например пикрат, т. пл. 168—178° (с разл.), флавианат, т. пл. 230—240°. В присутствии хлора водные растворы хлортетрациклина инактивируются, равно как и при облучении рентгеновскими лучами; напротив, новокаин стабилизирует растворы. Удельное вращение [a]D = 230° до 245° (с = 0,5, вода). Удельный показатель
поглощения = 340—345 при длине волны 263 ммк и 180—190
при длине волны 369 ммк (с = 0,002, 0,01 н. раствор соляной кислоты).
Атом хлора при С10 мало реакционноспособен, но при гидрировании в присутствии палладия или платины замещается на водород. Оксигруппа при также при гидрировании замещается на водород. Диметиламино-группа при Сх отличается значительной подвижностью и в различных средах (особенно при pH 4) эпимеризуется с образованием 4-эпитетрациклина; кроме того, эта группа при восстановлении хлортетрациклина элиминируется. Амидная группа CONH2 (при С3) весьма устойчива к действию кислот и щелочей и подвергается гидролизу лишь при длительном нагревании с 12 н. серной кислотой или при кипячении с 5 н. раствором едкого натра; эта группа легко дегидратируется сульфохлоридами в пиридине.
При щелочном плавлении хлортетрациклина (I) обнаружены аммиак, диметиламин и 5-хлорсалициловая кислота; при метилировании диметил-сульфатом в щелочной среде и последующем окислении перманганатом калия образуется 6-хлор-З-метоксифталевая кислота, идентифицированная в виде ангидрида (II) и кислоты:
CONH.
(CH30)2S02 4 КМпОд
Ci
УЧ
о
Cl
\
насо
и
н,со
о
о
где R = СООН; СН(СООН)СН2СООН; СН(СН2СООН)2, доказанные синтезом.
Следует упомянуть, что при действии разбавленной щелочью при комнатной температуре протекает гидролиз с образованием изохлортетраци-клина (III) строения:
ООО
III
При этом происходит разрыв связи С6—С15 по типу кислотного расщепления (i-дикетонов, с образованием из С6 карбоксильной группы. Этот карбоксил, отщепляя воду с гидроксилом при Си, образует фталидную группировку.
Шестичленное строение кольца С хлортетрациклина доказано ароматизацией за счет кето-енольного превращения между С5 и С6 под влиянием концентрированной соляной кислоты и отщепления молекулы воды (гидроксила при Сп и водорода при С18). Ароматический характер кольца С образовавшегося ангидрохлортетрациклина доказан изучением спектров, а также окислением ангидрохлортетрациклина (IV)
694
1
щелочной перекисью, приводящей к 5-хлор-6-ацетил-салициловой кислоте (V):
N(CH3)2 CI
/V,
Cl сн
СОСН,
соон
\/
он
При гидролизе изохлортетрациклина 5 н. раствором едкого натра в присутствии гидросульфита натрия или цинковой пыли выделена аурео-мициновая кислота (VI), которая после этерификации и метилирования окислением превращена в ($-(4-хлор-7-метокси-3-метилфталид-3)-глутаро-вую (VII) кислоту:
сн3
N(CH3)j
CI сн.
о
нхо
соон
соон
о
VII
Для установления строения колец А и В хлортетрациклина последний обрабатывался 5 н. раствором щелочи в присутствии восстанавливающего агента, причем выделена десдиметиламиноауреомициновая кислота (VIII):
CI СН,
О
ОН
Он
А
он
CONH.
СООН ОН
VIII
Соединение это содержит гидроксил при Сх и фталидную группировку, доказанную наличием соответствующих полос в инфракрасном и ультрафиолетовом спектрах. В этом соединении доказано также наличие карбоксильной и амидной групп. При окислении десдиметиламиноауреомицино-вой кислоты (VIII) в щелочном растворе воздухом или кислородом образуется Р~(3-метил-4-хлор-7-оксифталид-3)-глутаровая кислота (VII), которая получена также окислением эфира ауреомициновой кислоты (VI). Исследованиями М. М. Шемякина и Л. А. Щукиной (1953) найдено, что при окислении хлортетрациклина на 1 мол. последнего расходуется 2 мол. йодной кислоты, что соответствует структуре (I), содержащей оксидикетонную группировку в положении 5,14,4 а не структуре (IX).
СН3 QT1
CI \ у ОН
ОН^ он
он
CONH,
N(CH3)g
требующей для окисления 1 мол. йодной кислоты. Пространственное строение тетрациклинов выяснено лишь частично; им приписывают следующее строение:
R1 R2 ОН R3 N<CH3)2
ОН
CONH,
ОН || ОН || О О
где R1=Cl, R2=CH3, R3=H; R^Cl, R2=R3=H; R1 = H, R2 = CH3, R3 = ОН или R1=R3=H, R2=CH3.
Полный синтез тетрациклинов осуществили Коновер, Баллер, Джон* стон, Вудвард и Корст (1962), в частности 11-деметил-10-хлортетрациклина строения:
