Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
СНяСОО
NHCOCH3
ОСОСН
СН*\0/
СН*ОСОСН,
690
Микозамин, 3,6-дидезокси-3-амино-с?-манноза имеет структуру кресла
Н
На основании спектральных и аналитических данных, агликоновой части нистатина — нистатинолиду — 41Н63 640 16 приписывают каротиноидное строение. Как выяснили Берч, Хольцапфель, Рикарде, Джерасси, Зейдель, Сузуки, Вестли и Датчер (1963), нистатин представляет собой гликозид, в котором аминосахар — микозамин гликозидно связан с гидроксилирован-ным полиеновым лактоновым макролидным кольцом из 37 углеродных атомов; агликон-нистатинолид имеет две разобщенные двумя метиленовыми группами сопряженные функции: диеновую и тетраеновую, а также карбоксильную и кето-группы:
СН3 СН3 ОН ОН
CH3CHCHCHCCH=CHCH=CHCH2CH*CH = CHCH=CHCH=CHCH=CHCHCH2CH
о
он он
соон
0=С-(С6.7Н1Мз0з)СНСН2СНСНСНСН2С0СН2
ОН он он
H2NTt^4-7CH^° /Н\он/
г сн^о
но н
или же:
Биологическую активность нистатина выражают в единицах действия (ЕД); 1 мг препарата содержит не менее 3000 ЕД в сухом веществе. Определение активности производят методом диффузии в агар с тестмикробом Torula utilis в сравнении со стандартом.
Испытуемый образец растворяют в диметилформамиде из расчета
1 мг/мл. Дальнейшее разведение производят на фосфатном буфере № 1 (ГФ1Х, стр. 844).
Хранят в сухом, защищенном от света месте в банках оранжевого стекла, при температуре не выше 4°. Выпускают в виде таблеток по 250 ООО и 500 ООО ЕД нистатина, покрытых оболочкой.
Применяют внутрь для профилактики и лечения заболеваний, вызванных дрожжеподобными грибками рода Candida в дозах 500 000—1 000 000 ЕД
3—4 раза в день. Детям до 1 года назначают на прием по 75 000 ЕД, 0т
1 года до 3 лет — по 100 000 ЕД 3—4 раза в день, старше 3 лет — 500 000_
750 000 ЕД в день (в 4 приема).
Для лечения грибковых поражений слизистых оболочек, кандидоза и аспергиллеза легких1 применяют также натриевую соль нистатина в водном растворе, содержащем по 10000—30000 ЕД нистатина в 1 мл, в виде ингаляций, полосканий или инстилляций. Для лечения заболеваний кожи и слизистых, вызванных дрожжеподобными грибами, используют нистатиновую мазь, содержащую 100 000 ЕД в 1 г мазевой основы. При клинической неэффективности нистатина с успехом применяют новый ароматический гептаен леворин по 500 000 ЕД 2—3 раза в день2.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
К тетрациклинам относится ряд антибиотиков, содержащих в молекуле четыре шестичленных кольца. Первый представитель этой группы — хлор-тетрациклин (I) — был обнаружен в 1948 г. в культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens; второй — окситетрациклин (II) -г- выделен из Streptomyces rimosus в 1950 г.:
СН3 ОН
СН, ОН
N(CH3)2
is * >,он
14 j!CONH<
оно
OH N(CH3)2
Они отличаются друг от друга тем, что в хлортетрациклине (I) имеется атом хлора при С10, который отсутствует в окситетрациклине, и отсутствует гидроксил при С12, имеющийся в окситетрациклине. В 1952 г. было установлено строение этих антибиотиков, причем оказалось, что в основе их лежит гидронафтаценовое ядро, для которого было предложено название «тетрациклин». При перегонке I и II с цинковой пылью выделен наф-тацен (III) строения:
D
В
III
Тетрациклины получают глубинной ферментацией актиномицетов в аэробных условиях при 26—28° и pH среды, близком к нейтральному.
Процесс длится 60—70 ч. После отделения мицелия и осаждения из-культуральной жидкости ионов кальция в виде оксалата и ионов железа
1 Ленинградский НИИ антибиотиков, авт. свид. СССР № 178 058.
2 Ленинградский НИИ антибиотиков, авт. свид. СССР № В 952, патент ОАР № 5517; французский патент № 1427651.
692
?
в виде берлинской лазури тетрациклины выделяют из отфильтрованного нативного раствора экстракцией, осаждением или адсорбцией. Антибиотики экстрагируют из слабо щелочной среды (pH 8—10) н. бутанолом, чаще с переносчиком: цетазолом, олеиновой кислотой и затем раствор тетрациклина в органическом растворителе обрабатывают концентрированной соля-н0й кислотой, получая гидрохлорид тетрациклина, либо разбавленной кислотой, при нейтрализации которой выделяется основание.
Для выделения тетрациклинов методом осаждения используют их способность образовывать нерастворимые комплексные соли с катионами двухвалентных металлов с последующим разложением минеральной кислотой; антибиотик затем выделяют нейтрализацией.
Значительное развитие получили адсорбционные методы выделения тетрациклинов, с использованием в качестве адсорбентов ионитов, активированного угля, окиси магния, инфузорной земли и др.
Десорбцию антибиотиков осуществляют после избирательного вытеснения примесей действием водных растворов кислот, промывки колонны с сорбированным тетрациклином раствором аммония хлорида с pH 6—6,5, элюированием буферным раствором аммиака или борной кислоты. Полученные препараты очищают переосаждением, осветлением концентрата углем, дальнейшей кристаллизацией и перекристаллизацией основания из водного раствора, кристаллизацией в виде гидрохлорида или хроматографией в виде оснований, хлоргидратов, металлических солей или других производных, а также противоточным распределением в системе кислый буфер — н. бутиловый спирт.
