Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Дигиланид А — С49Н76019 — при действии фермента дигиланидазы отщепляет ацетильную группу и глюкозу; остальные сахара (три молекулы гликозидносвязанной дигитоксозы) остаются незатронутыми и
СН
ГЛИКОЗИДЫ НАПЕРСТЯНКИ
н
с/
он
H—с—он
о
H—С—он
Н- с
сн
образуют дигитоксин (X). Последний подвергают гидролизу в присутствии минеральных кислот с образованием агликона-дигитоксигенина (XI) и сахара-дигитоксозы
/
О
НС
СН2
I
Н-С-ОН
н
— С'
о
н-с-о
I
н-с-
сн2
I
н-с-о-
I
— сн
О
н-с
н-с-он
п
сн,
I ' —сн I
— сн
о
+ 3 мол. дигитоксозы
НС
сн.
сн.
сн.
X
Дигитоксигенин (XI), лишенный остатка сахара, уже не столь легко растворим в воде, как оба его гликозидных производных (с ацетильной группой и глюкозой) и вследствие этого он менее проникает через стенки клеток животного (и человека). Стерически дигитоксигенин (XI) является 3-а-оксипроизводным стерина типа цис-декалина. Отличительная особенность его строения состоит в наличии в боковой цепи в а- и-р-положении ненасыщенного лактонного кольца. Присутствие этой группы устанавливается цветной реакцией Легаля (1883г.),заключающейся в окрашивании агликона нитропруссидом натрия (Fe(CN)5NO)Na2 • 2Н20 в красный цвет в присутствии пиридина и щелочи. Отрицательные результаты наблюдают, когда двойная связь лактонного кольца прогидрирована или разрушена.
Другой отличительной особенностью строения сердечных гликозидов является присутствие третичной гидроксильной группы при С14 в месте соединения колец С и D. При обработке агликона спиртовым раствором щелочи лактонное кольцо вступает во взаимодействие с С14 — гидроксильной группой с образованием изоагликона (XII). Это соединение содержит окисный (кислородный) мостик в молекуле и не обладает способностью возбуждать деятельность сердца; процесс этот связан с перемещением двойной связи из а-p в р-у-положение.
Л
,=0
НО-*
XII
Два других истинных гликозида наперстянки — дигиланиды В и С — построены аналогично; в результате гидролиза в присутствии фермента
они превращаются в триозиды — гитоксин и дигоксин, гидролиз их под влиянием кислот приводит к агликонам — гитоксигенину (ХШ) и диго-ксигенину (XIV):
ОН
СН.
СН.
НО*
14 1(> \ он
он
н
но*'
XIII
XIV
Эти соединения отличаются от дигитоксигенина наличием в их молекулах еще одной гидроксильной группы при С16 или при С12. Ацетил гл и коз ид гитоксигенина (XIII), в котором С16-гидроксильная группа ацетилиро-вана, известен под названием олеандрина.
Что касается взаимного расположения колец С и D, то доказательством цис-конфигурации служит необратимая изомеризация при С14, возникающая под влиянием спиртовой щелочи; именно, при наличии гидроксильной группы у С14 и лактонного кольца при С17 образуется изоагликон (XII). Последний, через ряд превращений, не затрагивающих центра асимметрии, переходит при окислении в этиохолановую кислоту (XV), для которой доказано наличие ангулярной метильной группы при С13 и карбоксйла при С17
СН.
/\ 13 17
сн3 Н 14
/\ /\ н
Н0\/ \/
СООН
/\/
Н
Н
XV
обе эти группы находятся в цис-положении друг к другу (Серини, Логеман, 1948). Следовательно, и гидроксильная группа при С14 находится в цис-положении к ангулярной метильной группе при С13, и кольца С и D в диги-токсигенине (XI) обладают цис-конфигурацией. Окончательно это подтверждено синтезом З Р-ацетокси-14-Р-оксиэтиохолановой кислоты (XVI), полученной расщеплением дигитоксигенина (XI):
Т7СООН
СН,СОО
XVI
Конфигурация боковой цепи при С17 точно не установлена, но принято считать, что последняя в природных стероидах занимает P-положение. Пространственное расположение боковой цепи, однако, имеет решающее значение, так как соединения с 17 P-цепью активнее их 17 а-эпимеров. Ниже описаны наиболее важные сердечные гликозиды.
DIGITOXINUM
дигитоксин
€41He4Ou М. в 764,5
Синонимы: Cardigin, Cardiotoxin, Cordalen, Digitiri, Digitoxinol, Di-gitoxisidum и др.
Дигитоксин — бесцветные кристаллы горького вкуса, т. пл. 240— 242°, мало растворим в воде, хорошо в спирте; является наиболее активным гликозидом наперстянки. При смешении с ледяной уксусной кислотой и 0,05%-ным раствором хлорного железа в концентрированной серной кислоте возникает на границе слоев красное окрашивание, а над ней синеватозеленое. Со спиртовым раствором пикриновой кислоты в присутствии едкого натра возникает оранжевое окрашивание, более интенсивное при нагревании.
Чистоту препарата устанавливают до отсутствию хлоридов и тяжелых металлов выше допустимых норм. Активность определяют биологическим путем. Применяют при хронической недостаточности деятельности сердца по 0,3—0,6 мг в день. Хранят под замком (список А) в сухом месте, защищенном от действия света.
GITOXINUM
гитоксин
С41Н04О14 М. б. 780,5
Отличается от дигитоксина наличием при С16 гидроксильной группы. Гитоксин — белый мелкокристаллический порошок горького вкуса, т. пл. 263—265°. Не растворим в воде и мало в спирте. По фармакологическим свойствам близок дигитоксину, но менее активен. 1 КЕД соответствует 1 мг; дигитоксина — 0,42 мг. Обладает кумулятивным действием. Дает те же реакции, что и дигитоксин.
