Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
О
HN
о=
Н
/\/N\
н н
I
н
N.
>=°
\
NHCOOCOCH.
NHCOCH,
NHCOCH.
/\nhcoch.
N'
сосн.
сн
о
HN
о=
н
Ns
\
н
11
\
сн,
8-Метил ксантин (II) далее метилируют, причем в зависимости от условий реакции (при метилировании избытком диметил сульфата) образуется тетра-метилксантин или 8-метилкофеин (III); при метилировании калиевых солей 8-метил ксантина метиловым эфиром п- толуол-(ил и бензол)-сульфокислоты (при 220—230° в присутствии СаО)—3,7,8-триметилксантин (IV). Удаления в последнем метальной группы из положения 8 достигают гидролизом соответствующего трихлорпроизводного (V) (8-трихлорметилтеобромина), что приводит к теобромину (VI). При хлорировании тетраметилксантина (III), в зависимости от температурных условий, образуются трихлор- или тетрахлор-производное, гидролиз которых приводит соответственно к кофеину (VII) и теофиллину (VIII). При температуре ниже 8—10° хлор замещает водороды метальной группы при С8; при более высокой температуре постепенно замещается и один водород метильной группы при С7 (стр. 512).
о
CH3N
о=
сн,
Nv ’
>сн,
сн,
hn/YNn-
\
СН3 \
III
I CL
о=
Ъсн,
J 5—7'
О
сн3
N.
CH3N
<4
сн,
)cci;
\N-/\N/'
chs
С14 при t° > 5° IV
? СНХ1
/\/N\
\
CH3N
0=1
CCb
ch3
о
HN
CH. N '
CH3 1 HyO
V
/СС1;
о
CH.
N. *
HN
n^Xn^
CH,
VI
ft
о
CH, N. *
CH,N
ch3
VII
\
о
CH4N
N^Xjvj^
CH3
VIII
Из мочевой кислоты (I) кофеин получают по схеме:
О
Н
N.
О
сн.
HN
/\/N\
\=0^ CH5N
^ jyj/ оN^X^/
Н Н СН3 сн3
I IX
\=о^
сн,
\/N\
о
сн,
N, '
о
\
СС1
/\tf/
СН.
— СН3С1
CH3N
>СС1^
сн
N. '
CH3
X
CH*N
СН, VII
512
При этом используют мочевую кислоту (I), получаемую из экскрементов птиц, содержащуюся в последних до 3% (на сухое вещество), являющуюся отходом птицеводческих хозяйств; ее извлекают горячей водой. При метилировании ее образуется тетраметилмочевая кислота (IX), которую хлорокисью фосфора превращают в 8-хлор-1,3,7-триметилкофеин (X) и при последующем гидрировании в кофеин (VII).
Разработаны методы получения кофеина и теобромина метилированием ксантина диметилсульфатом в щелочной среде; максимальный выход кофеина наблюдается при pH 8—9, теобромина — при pH 7—4.
С открытием удобного метода получения пуриновых алкалоидов важное значение приобрело нахождение доступного метода синтеза ксантина. Почти количественное превращение мочевой кислоты (I) в ксантин (XI) протекает при кипячении ее в растворе формамида (Бредерек, 1950); предполагают, что образование ксантина происходит с раскрытием имидазоль-ного цикла с последующим отщеплением углекислоты и аммиака:
О
ч ,NHC^°
\с 4 н
о
HN
/
=0
НСОМН-,
100э
HN
,С
Н Н
NHCONHo
оА n/\n^ н
XI
//
Синтетические методы производства пуриновых алкалоидов основаны на конденсации мочевины или ее алкилпроизводных (XII) с циануксусной кислотой (ХШ), ее натриевой солью или ее этиловым эфиром, приводящие через промежуточное образование цианацетилмочевины (XIV) к 4-имино-барбитуровой кислоте (XV):
О О
.NHR СООН „ _ л
Г)_X I ; (CH.-COtoO р\Т м
U— ”т~ или РОСЦ NaOH
NHR СН2 ------CN--
XII i O^NHR
о
RN
CN
XIII
NOH
о
н
о ^\n/n4nh R
XVI
RN
о=
\n^
R
XVII
XIV
нсоок
NHo
О
RN
/\/%
0=
\n/\n^
R
XIX
\
RN
0=ч , — NH
\n/
NaNO® НС Г*
R
XV
О
/°
RN NHC<f NaOH
! |мН хн
R
XVIII
При нитрозировании последней (XV) образуется 4-иминовиолуровая кислота (2,6-диоксо-4-имино-5-изонитрозопиримидин) (XVI), которую при восстановлении превращают в 4,5-диаминоурацил (XVII). Формильное
производное последнего (XVIII) в присутствии щелочи превращают в ксантин (XIX).
Алкилмочевины или метилированные промежуточные продукты дают соответственно метил ксантины, которые используют для синтеза тех или иных пуринов.
COFFEINUM
КОФЕИН. 1, 3, 7-ТРИМЕТИЛКСАНТИН, МОНОГИДРАТ
О
CH8N
О—
сн8
/\/N\
c8h10o2n4 -н2о
4 N/4\n^
сн3
\.HtO
М. в 212,22
Кофеин — белые шелковистые иглы горьковатого вкуса, без запаха, т. пл. 234—237°, выветривающиеся на воздухе. Растворяется в 80 ч. воды при 15°, в 2 ч. кипящей воды, в 50 ч. спирта, легко растворяется в хлороформе и четыреххлористом углероде, мало растворим в эфире, бензоле, сероуглероде, петролейном эфире. Кристаллизуется с 1 мол. воды, частично улетучивающейся на воздухе и полностью при 100°; выше 100° начинает возгоняться. Являясь слабым основанием, кофеин образует соли лишь с сильными кислотами, которые в водном растворе гидролизуются и отличаются гигроскопичностью. Осаждается алкалоидными реактивами, а также танином (в избытке реактива осадок растворяется).
Для кофеина и других производных ксантина, а также мочевой кислоты характерна «мурексидная проба», основанная на образовании аллоксантина (или продуктов его метилирования) при окислении хлором, перекисью водорода и др. Соединения эти дают с аммиаком соли красного цвета, а с едкими щелочами — красно-фиолетового:
О
CH,N
I
о=
сн.
Nv‘
О
о
сн3
\ С18 CH3N
^ I
\N/ СН,
ОН
о
о=
\jf\K
сн,
NCH, NH3
=о
О
Тетраметилаллоксантин
о
CH.N
NCH,
J=o
°4N/=° lNCH’
CH3 ONH4
Аммонийная соль изопурпуровой кислоты
