Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
СН3
I
H8NCHGH2OH +
CON3
\_
/ \ _/
Ъсн,
/
\/\N/
н
сн,
I
CONHCHCH.OH
I_
<_>сн‘
/ \ у\_/
\/\n/ н
характер связи лизергиновой кислоты с аминокислотной частью молекулы алкалоида оказался характерным для всех алкалоидов этого ряда.
' Щелочной гидролиз эргоалкалоидов приводит к образованию ряда амино- и кетокислот, образующихся из нестойких а-амино-а-окснкислот.
Щелочной
гидролиз
Распад эргоалкалоидов
R'
I —
RCOOH + h?ncohcooh +
\м/
н
СООН + H.NCHCOOH ?
R"
CONH
,0
СН СН
/
/ \ __/
^СН, ОС
у
N
NT/ СО
/
CHR"
R
RCONH* +СО + 0=1
HN
СООН
=о
R"
\/чКт/
И
Дигндроэргоалкаяопды
LH_L
Li AlHj
RCH.NHCHR'
i
CH.OH
+
/\n/
HN
R
RCHjNIICH /\N/ CHaN
R"
*
?
Строение выделенных при распаде эргоалкалоидов веществ, как амино-и кетокислот, дикетопиразинов, пиперазинов и аминоспиртов, подтверждено синтезом. Учитывая имеющиеся в настоящее время данные, структура эргоалкалоидов может быть представлена следующими формулами.
Структура эргоалкалоидов
Ряд левовращающих алкалоидов
R
ч * XONH—
w
/ \
< NCHS >-<;
У\_/
Ряд правовращающих алкалоидов
R
R'
,о
\/\N/
Н
(Остаток амида дизергиновой кислоты)
\
CONTI—с/
н°/| |_
-N\/
СН
о=
=0
NCH.
/
/ \
Эргокристин
н
Обшав структурная формула
HSC сн3
\/ сн он
о=
/°\ * /\ *
IV Ч* /
W
=о
\
R"—HN
I
СО
I*
н
/-
\
NCH,
/
/ \ _/
\/4N/
Н
Эргокристиннн
(эрготинин)
снх.н
в1 5
Эрготамин
R*
о=
СН3 он
/°\
,/=о
:н2с,н5
Эргокршгин R
о=
н8с сн,
^ он_
/\
/°\
Эрготаминин
Эргокриптинин
\У
сн,
i:HsCH
чсн
500
HSC сн,
\/
сн он
Эргокорнин
R*
0=
/°\
* )
N/
Эргокорнинин
•N
|/сн#
сн
чсн, сн, он.__
Эргозин
R*
0=
/°\
/\
.N
\/
сн»сн
/
/СН,
\
Эргометрнн
сн,
Эргозинин
RCHCH.OH
сн,
Эргометринин
(Эргобазинин)
В то время как левовращающие эргоалкалоиды обладают высокой физиологической активностью, правовращающие мало активны. В соответствии с этим лизергиновая кислота активнее изолизергиновой; аналогичное соотношение активности наблюдается и между соответствующими амидами кислот.
Установлена также зависимость активности соединений этого класса от оптической изомерии — активными соединениями являются лишь производные (+)-лизергиновой кислоты; (—)-формы, полученные синтетически, неактивны. Гидрирование гетероциклической части молекулы эргоалкалоидов снижает их токсичность и силу действия на гладкую мускулатуру.
Для количественного определения содержания эргоалкалоидов в спорынье используют химические, (колориметрические, весовые, объемные) методы, физические (адсорбционно-спектрально-аналитические) и биологические методы, основанные на способности алкалоидов спорыньи вызывать сокращение изолированной матки кролика (оценку производят в сравнении с действием гистамина), вызывать посинение (цианоз и гангрену) петушиного гребня (токсический принцип) и антагонистически извращать действие адреналина на матку кролика.
Колориметрический метод основан на способности эргоалкалоидов давать характерные цветные реакции индола: темно-синее окрашивание с п-диметиламинобензальдегидом, пурпурно-синее — при прибавлении концентрированной серной кислоты к раствору алкалоидов в ледяной уксусной кислоте, содержащей следы хлорного железа, красное окрашивание с ванилином в серной кислоте и т. д.
Из синтетических препаратов, применяемых в медицине, наиболее важными являются эргометрнн (эргобазин) и метил эргометрнн (метилэр-гобазин).
Первый ранее получали полусинтезом из рацемического гидразида изолизергиновой кислоты. В 1954 г. Вудвард с сотрудниками (США) разработал синтез эргометрина, исходя из индола (1), который взаимодействием с формальдегидом и диметиламином в уксусной кислоте превращен по Шнидеру (1944) в грамин (II) ц после метилирования йодистым метилом (III) использован для алкилирования малонового эфира (IV). При после-
%
дующем гидролизе и декарбоксплированни получена Р-(3-индолил)-пропио-новая кислота (V):
/\
н
I
CH2N(CHs)3~
CH20, {CH3)2NH CHsCOOFT
CH2N<CH3)2
ch3j
H
Hi
_
H
II
. CH2 <С00С*Н5)2
CHXH (COOCsH5)2
CHXHXOOR
H
H
V
\
H
IV
CHXHXOOR ^
H
VI
П2О,— co2
GHXHXOOH
X/^rvK
H
VII
При этерификации этой кислоты спиртом и хлористым водородом и гидрировании полученного этилового эфира, в присутствии платины, получено дигидропроизводное (VI), которое при гидролизе концентрированной серной кислотой превращено в свободную p-3-индолпнил-пропио-новую кислоту (VII) и затем в N-бензоилпроизводное (VIII). При действии тионилхлорида кислота (VIII) была превращена в хлорангидрид и при действии А1С13 в циклический кетон (IX). При бромировании получен бром-кетон (X), который введен в реакцию с метиламиноацетоном. Полученный дикетон (XI) с помощью метилата натрия циклизован в тетрациклический кетон (XII) и после ацетилирования (XIII) восстановлен натрий-боргид-ридом. Полученный ненасыщенный спирт (XIV) хлористым тионилом (в жидком сернистом ангидриде) переведен в хлорид (XV) и при взаимодействии с жидкой цианистоводородной кислотой в нитрил (XVI). Последний превращен в метиловый эфир (XVII). При щелочном гидролизе и дегидрировании с Ni-Ренея получена /,/-лизергиновая кислота (XVIII), которая с помощью диазометана превращена в метиловый эфир (XIX), и с гидразином в гидразид с(,/-нзолизергиновой кислоты (XX):
