Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Содержание алкалоидов в спорынье колеблется до 0,2%, причем в зависимости от климатических и иных условий преобладает тот или иной алкалоид. Так, например, в спорынье, произрастающей в СССР и Испании, преобладает группа эрготоксина, в Болгарии и Венгрии — эрго-тамина. Содержание эргометрина (эргобазина), являющегося одним из главных алкалоидов, достигает не более 10% содержания других алкалоидов.
Кроме алкалоидов, являющихся активными действующими веществами, из спорыньи выделен еще ряд аминов и аминокислот, в частности /г-оксифе-нилэтиламин (тирамин), 4- Р-аминоэтилглиоксалин (гистамин), агматин —
H.N
CNH(CFL)4NH3, метиламин, этиламин, триметиламин, амиламин, пу-
HNX
тресцин, кадаверин, фен ил этил а мин, холин, бетаин, ацетилхолин и эрготионеин — C9H15N30.
А. П. Орехов делит алкалоиды спорыньи на две группы: основания ряда С31—С35 и более простые — ряда С19. Среди них имеется несколько пар близких веществ, способных переходить друг в друга, например: эргокристин и эрготинин, эрготамин и эрготаминин, эргометрин и эргометринин, эргозин и эргозинин.
Эрготинин (а также эргокристин) при щелочном или кислом гидролизе разлагается на лизергиновую кислоту, аммиак, изобутирилмуравьиную кислоту, /-фенилаланин и d-пролин; при расщеплении натрием в бутаноле образуются соответствующие продукты восстановления: а- и |3-ди-гидролизергол, а-оксиизовалерьяновая кислота, фенилаланинол и про-линол. За исключением изобутирилмуравьиной кислоты, вместо которой образуется пировиноградная, те же продукты дает при гидролизе эрготамин.
Продукты расщепления эргозина до фенилаланина здесь замещены /-лейцином, аналогично эрготамину. В качестве основных частей эрго-криптина изолированы лизергиновая кислота, аммиак, изобутирилму-равьиная кислота, /-лейцин и пролин, а из эргокорнина вместо лейцина /-валин.
Эти данные указывают на аналогичное строение эрготамина, эргозина, эргокристина, эргокриптина и эргокорнина; их основными элементами являются лизергиновая кислота, аммиак, пировиноградная или диметилпиро-виноградная кислота (изобутирил-муравьиная), d-пролин и другие аминокислоты, которые с выделением четырех молекул воды соединены между собой амидной группой. Так как в этих алкалоидах не удается обнаружить кетогруппы, то мало вероятно, чтобы они были построены как кетокислоты (пировиноградная или диметилпировиноградная). Более вероятно, что они являются а-окси-а-аминокислотами, в виде а-оксиаланина, или а-окси-валина с их аминогруппой, которая при гидролизе обнаруживается в виде аммиака и связана с лизергиновой кислотой наподобие амида, в то время как ОН-группа и свободная СООН-группа возникших аминокислот замкнуты в виде лактона. На основании изложенного для алкалоидов спорыньи предлагаются следующие структуры:
R4 Л
хсн/ н
C,H14N2C0NHCC0/N4 CONHCHR
О-
со
R4 R ЧСН/ R'
I I C6H15N,CONHCCONHCHCON
о———со
или
Эрготамин R=H, R—CeH^CHg— Эргозин R=H, R'=(CH3)2CHCH2— Эргокристин Rr=CH3> R~C6HriCH2— Эргокриптин R=CH3, R==(CH3)2CHCH2~ Эрюкорнин R=CH3, R'=(CH3)2CH—
Что касается аминокислот в пептидной части алкалоидов, то принимают, что на конце молекулы имеется пролин, так как эргокорнин при гидролизе расщепляется на амид лизергиновой кислоты и изобутирилкротамилвалил-пролин, который при действии натронной извести превращается в хинолин и может рассматриваться как N-метилхинолинбетаинтрикарбоновая кислота
(I). Из этих данных следует, что лизергиновая кислота имеет тетрацикли-ческую структуру (IV), расщепляющуюся на индольное (II), нафталиновое (III) и хинолиновое (I) кольца:
СОО-
ноос
NCH,
/ \
\_/
ноос соон
I
сн,
н
II
сн.
NH,
III
/
СООН
\
NCH.
4/\N^
IV
Дигидролизергиновая кислота (IV) должна поэтому иметь строение карбокси- N-метилпроизводного основания C14H16N2, называемого эрголи-ном, и синтезироваться следующим образом:
СООН
NH,
Синтез по Скраупу
СООН
З-Амино-1-нафтоиная
кислота.
N11, СООН
/\/\
Ч/\^\
N
Нитрование
Восстановление
5, 6-Бензохино liiH-7-карбоновая кислота
NH-CO
— н2о
'V\^\
N
V1
З-Амино-5 6-бензохипо-лин-7-карбоиовиа кислота
HN-j
Lit /V/\
V/\^\
N
V1
.Пактам
NH
Эрго 1ин
При переводе лактама в йодметилат и восстановлении затем натрием в бутаноле получен соответствующий 6-метил эр голин.
При применении вместо глицерина Р-метилглицерин-а, 7-диэтилового эфира получен по реакции Скраупа d, /-6,8-диметилэрголин, который оказался идентичным продукту превращения в него d, /-дигидролизергиновой кислоты (IV):
СН,
/-\
< \ТСН3
\_/
/ \
/\_/
Н
d, ?-6,8-Диметилэрголин
Лизергиновая кислота (V) отличается от дигидролизергиновой (IV) наличием двойном связи, которая по данным спектрального анализа находится между С4—Сь- или Q—С10-атомами углерода. Наиболее благоприятно С9—Соположение, если принять, что последняя находится в конъюгации к ненасыщенной системе лизергиновои (V) или изолизергнновой (VI) кислот:
СН.О
СООН
/ь ;\
9^ ^NCH.
\_/
10 34 <СНоСО'.><)
/
У\
Ч/
>
/
/
ч.
/
/V
-\
NCH,
./
\
\N/
н
V
н
\ J
498
4
При щелочном гидролизе эргоалкалоидов, кроме лизергиновой или изолизергиновои кислоты, выделен /(+)-Р-аминопропанол, что указывает на наличие в этих алкалоидах амидной связи, подтвержденной синтезом из азидов этих кислот и /(+)-(}-аминопропанола:
