Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
TROPACINUM
ТРОПАЦИН. ГИДРОХЛОРИД ТРОПИНОВОГО ЭФИРА ДИФЕНИЛУКСУСНОЙ
кислоты
СН2—СН-СН2 СсН5
^NCH, )СНОСОСН • НС1 СН2—СН--сн2 чс6н5 C22H2:,02N • HCI М. в. 371,91
Получают этерификацией тропина хлорангидридом дифенилуксусной кислоты:
СН2—СН-СН2 /С0Н5 СНо—СН-СН2 /С6Н5
:л\тСН3 СНОН + С1СОСН -ч» .-NCH;. >НОСОСН • НС1 СН2- СН-СН, \ссН5 СН2—СН-СН2 чСеН5
Тропацин — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т. пл. 212—216°, легко растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в эфире и в бензоле. При смачивании азотной кислотой, выпаривании и последующем действии спиртового раствора едкого кали и ацетона возникает фиолетовое окрашивание; реакция основана на образовании окраски производными полинитробензола со щелочами особенно хорошо окраска сохраняется в ацетоновом растворе:
СН2— СН-СН2 /СвН5 СН2—сн-СН2
;;NCH3 4 СНОСОСН -? NCH, ^>СНОН+ СН,—СН-СН„ ^CeHj СН2—СН-СН2 + СъН5 чСНСООН —— [CeH2(N02),]»CHC00H ——
С Н '
'-о11г>
Дифенилуксусная кислота
О
^>N=<
кох
CHCOOK
2
При взаимодействии спиртовых растворов препарата с пикриновой кислотой выделяется желтый кристаллический осадок, который после промывки спиртом и эфиром плавится после высушивания при 197—199°. Хлор-ион определяют с помощью нитрата серебра. Чистоту препарата определяют по нейтральной реакции, отсутствию сульфатов, влаги, сульфатной золы, тяжелых металлов выше норм ГФ1Х.
Количественное определение основано на гидролизе спиртового раствора тропацина 0,5 н. спиртовым раствором едкого кали, извлечении после подкисления соляной кислотой образовавшейся дифенилуксусной кислоты и титровании последней, после удаления эфира и растворения ее в спирте, 0,1 н. раствором едкого натра:
(СвНв)ХНСООН + NaOH (CeHe)sCHCOONa + Н20.
1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03719 г тропацина, которого в препарате должно быть не менее 98%.
Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках, в защищенном от света месте. Высшая разовая доза 0,03 г, суточная — 0,1 г.
Применяют главным образом при паркинсонизме, параличах (в том числе детских) и других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса. Назначают внутрь в порошках и таблетках по 0,01—0,0125 г 1—2 раза в день. Детям тропацин назначают до 3 лет 0,001—0,002 г; 3—5 лет — 0,003—0,005 г; б—9 лет — 0,005—0,007 г; 10—12 лет—г0,007— 0,01 г. Препарат применяют также в виде 1%-ного раствора (10—15 капель на прием 2—3 раза в день).
COCA IN UM HYDROCHLORIC UM. COCAINI HYDROCHLORIDUM
КОКАИНА ГИДРОХЛОРИД, кокаин ХЛОРИСТОВОДОРОДНЫЙ.
ГИДРОХЛОРИД МЕТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗОИЛЭКГОНИНА
Изолирован Гедеке в 1855 г. из листьев кока Erytroxylon Соса и назван эритроксилином. В кристаллическом виде получен сотрудником Велера Ниеманом в I860 г. Близкое сродство его с атропином установлено Лос-сеном в 1865 г. Как местное анестезирующее средство применен Анрепом в России в 1880 г. и в глазную практику введен Колером (Австрия) в 1884 г.
Кокаин в настоящее время готовят почти исключительно полусинте-зом из алкалоидной смеси (кокаина-сырца), получаемой путем кислой или щелочной экстракции листьев кока; обычно вначале нагревают смесь алкалоидов с метанольным раствором соляной кислоты до 50—55° или кипятят с метанольным раствором серной кислоты. Таким образом отщепляют связанные с экгонином органические кислоты (бензойную, коричную, а- и Р-труксиловые) и экгонин этерифицируют метиловым спиртом (в присутствии соляной кислоты) в метилэкгонин. Реакционную смесь разбавляют затем водой и извлекают эфиры этих кислот органическими растворителями. Водный раствор насыщают поташем и метилэкгонин экстрагируют хлороформом, хлористым метиленом или другими растворителями. После отгонки растворителя метилэкгонин бензоилируют хлористым бензоилом.
Этот метод имеет то преимущество, что для получения кокаина используют весь экгонин, содержащийся как в кокаине, так и в побочных алкалоидах:
R=Rj=H — экгонин
R=CH3, Rj~H — метилэкгонин
R=CH3, Rj=CcH5COO — кокаин
R=CH3, R1=CH=CHCOOCeH5 — циннамилкокаин
R=CH3, R^Ce^CH—CH—
CH2—CH-CHCOOCH3
\nch CHOCOCgH5-HC1
CH2—CH-CH2
c,-h21o4n-hci
M. e. 339,83
CH2—CH-CHCOOR
NnCHs '/CHOR!
CH2—CH-CH2
— труксилкокаин
HOOCCH—CHCeH
Проблема частичного синтеза кокаина получением экгонина из синтетического тропинона (I) разрешена Вильштеттером и Боде (1903) действием
двуокиси углерода и натрия; образующаяся тропинонкарбоновая кислота (II) с помощью натрия в этаноле восстанавливается до рацемиче-ского г|?“Экгонина:
CHS—СН-СН2 СН2—СН-СНСООН СН2-СН-снсоон
j XNCH, ^СО-^ j ^>NCH3 /СО -* I NCH3 ^>СНОН
СН2—сн--он2 сн2—сн-сн2 сн2—сн--сн2
I II
Позднее Вилынтеттер с сотрудниками (1921) описал более простой метод синтеза экгонина, исходя из ацетондикарбоновой'кислоты. Калиевую соль монометилового эфира этой кислоты (III) электролизом по Кольбе превращают в диэтиловый эфир р, Р'-дикетонпробковой кислоты (IV). Его конденсируют с метиламином до 1-метилпиррол-2,3-двууксусного эфира (V), который каталитически восстанавливают до соответствующего пирролиди-нового производного (VI). При последующей внутренней циклизации по Дикману, в присутствии этилата натрия, из (VI) получают этиловый эфир тропинонкарбоновой кислоты (VII) и из него восстановлением амальгамой натрия этиловый эфир экгонина (VIII). Позднее Вилынтеттер установил, что при этой реакции образуется не только (н-)-'ф-экгонин, но и (н^-экго-нин, из которых бензоилированием их метиловых эфиров получается (н^-'ф-кокаин и (-н)-кокаин. Путем перекристаллизации кислых тартратов последние расщепляются на оптически активные компоненты, из которых выделено основание в форме (—), соответствующее природному кокаину:
