Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
чСООН
II
точнее, нз ее эфира (X), с тем, чтобы затем ввести этильный радикал. В качестве исходного сырья используют хлористый бензил (111), из которого последовательно получают цианистый бензил (IV) и эфир фенилу ксусиой кислоты (V):
C.Hr,CHfiCI NaC" C,H6CIIBCN -7^0,” C.H5CHfCOO<%U6
111 IV V
Для получения эфира фенил малоновой кислоты предварительно ацилн-nviOT феиилуксусный эфнр (V) алкоголятом неполного ортощавелеэого эфира (VI), который в свою очередь получают из алкоголята натрия и диэтилового эфнра щавелевой кислоты (VII):
ONa
1 ОС,НЕ
COOC.SHS с.;Нво\аС ^ ^ с>н!>снгсооС-.н.
СООС,Н, СООС.Н,*
VII VI V
^СООС.Нь СООС«Нь COOCjH*
CeHrC HoSD* ол®
- ONa —— CeH5CH co СвНьСН
h
соос.нь со соосйн5 coocj-i*
VIII IX X
Производное фенилоксалилацетата (VIII), являющееся енолом, прн обработке слабым раствором кислоты превращают в кетоформу фенилок-сал и л ацетата (IX), который при нагревании в вакууме отщепляет окись углерода, превращаясь в диэтиловый эфнр фенилмалоновон кислоты (X). Этнлирование производят бромистым этилом после предварительного замещения центрального атома водорода на иатрнй с помощью алкоголята натрия. Несмотря на введение ляшь одной этильной группы, реакция не доходит до конца, вследствие частично протекающей параллельной реакции между алкоголятом натрия и бромистым этилом с образованием диэ-тилового эфира. Поэтому производят дополнительное «доэтилирование» бромистым этилом в присутствии алкоголята натрия. Последующая конденсация этилфенилмалонового эфира (XI) с мочевиной в присутствии этилата натрия приводит к фенобарбиталу (XII):
С.Н, /COOCsHR ОНлч CONH
gNCONHg '.р/ \ГО -*?Г II Г)Н
CsH5ONfl / \ ^411ьин
CeIV XCOOCsH5 CeHj;/ xCO\II
XI XII
Лучшие результаты получают при замене мочевины дициандиами-дом (XIII) с одновременной заменой этилата метил атом натрия:
С»Н,ч .СООС^Н, NCNH
/У + C=NH
с,н/ СООС.Н, HiN/
XIII
CN
I
С,Н„. XON4 -? >C4 XC=NH -1- CaHbOH + CH,OH С.Н/ xCON/
I
Na
XIV
Полученное твердое карбимидное производное (XIV) разлагают разбавленной серной кислотой (при нагревании); при этом происходит одно-
временно гидролиз циан- и иминогруппы, а также декарбоксилированне с образованием фенобарбитала (XV):
С*Н, /CON. C,tl/C\CON>C=NH + 3H*0 + 2H-S0‘^ lia
XIV
С,НЬЧ /CONH Усо + (NH4)«SO. 4- NaHSO* + CO, С.И» MX)NH
XV
Метод производства фенобарбитала разработан А. М. Беркенгеймом и значительно усовершенствован С. А. Булгачем.
Фенобарбитал — белый кристаллический порошок, горьковатого вкуса, без запаха, т. пл. 174—177°, почти нерастворим в холодной воде (I : 1000), лучше в кипящей (I : 40), растворяется в спирте, эфнре, едких щелочах, трудно растворим в хлороформе. Насыщенный водный раствор имеет кислую реакцию по метиловому красному; константа диссоциации 1,8—10 8. С хлоридом кальция и нитратом кобальта в присутствии едкого натра дает сине-фнолетовое окрашивание. При нагревании с формалином и концентрированной серной кислотой на границе слоев возникает розовое окрашивание. С расплавленным едким кали выделяет аммиак; после растворения охлажденного плава в воде и подкислении серной кислотой выделяется С0.2 и возникает своеобразный запах летучих жирных кислот. Нитрат ртути в присутствии азотной кислоты с раствором фенобарбитала выделяет студенистый осадок, растворимый в избытке реактива.
Чистоту препарата определяют по ГФ1Х.
Количественное определение производят либо титрованием спиртового раствора препарата 0,1 н. раствором едкого натра в присутствии тимол-фталеииа до голубого окрашивания, либо титрованием раствора препарата в диметилформамиде этим же титрованным раствором в смеси метанола и бензола до синего окрашивания в присутствии индикатора тимолового синего.
I мл 0,1 и. раствора едкого натра соответствует 0,02322 г фенобарбитала, которого в препарате должно быть н^ менее 99,5%.
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках оранжевого стекла. Высшая разовая доза 0,3 г, суточная — 0,6 г.
Применяют для лечения эпилепсии, начиная с 0,05 г 2 раза в день с постепенным повышением дозы, но ие более 0.6 г в сутки до прекращения припадков. В качестве успокаивающего и спазмолитического средства применяется по 0,01—0,03 г 2—3 раза в день; в качестве снотворного — по 0,1—0,2 г на прием.
Для детей в возрасте до 6 мес. разовая доза 0,005 г, суточная — 0.01 г; от 6 мес. до 1 года: разовая — 0,01 г, суточная — 0,02 г; 2 лет: разовая -0,02 г, суточная — 0,04 г; 3—4 лет: разовая — 0,03 г, суточная — 0,06 г; 5—6 лет: разовая — 0,04 г, суточная — 0,08 г; 7—9 лет: разовая 0,05 г, суточная 0,1 г; 10—14 лет: разовая — 0.075 г, суточная — 0,15 г.
Выпускают в порошке и таблетках по 0,05 н 0,1
BENZONALUM
БЕНЗОНАЛ
|-БЕНЗОИЛ-5-ФЕНИЛ-?-ЭТИЛ БАРБИТУРОВАЯ КИСЛОТА
С,Н,Ч CON—СОС.Н,
*>w"
CJ.HJ.04N,
Является бензоилированным при одном из атомов азота производным фенобарбитала. Получают из последнего и хлористого бензоила (в присутствии пиридина) при нагревании. После растворения в бензоле отфильтровывают непрореагировавший фенобарбитал, и раствор подвергают кристаллизации:
