Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Частично гидрированное кольцо имндазола (XI), как и в случае пиразола, если атом водорода прн азоте не замещен, обнаруживает таутомерию при двух разных заместителях в положен пн 4 и 5:
г R'r - N R‘ i NH 0= —Nil
Я R‘ R
\NX* - vjjr \ a
H H II H
XI MI
Имидазолидиндионом является гидаитоин (XII), который в химическом отношении относится к циклическим у рейдам, т. е. производным мочевины, его 5-дифенильиос производное — дифеиин (стр. 339) применяют для лечения эпилепсии. Имидазопыюе кольцо (III) входит в состав пилокарпина, гистамина, гистидина и других физиологически активных веществ. Ймидазольный цикл входит также в состав ряда конденсированных систем, с бензимидазольным и пуриновым циклами (дибазол, кофеин, тсо-филлин и др.)
Тегразольное нятпчлениое кольцо является структурным элементом коразола (стр. 311).
ANTIP YRINLM. PHENAZONLM PH. |.
АНТИПИРИН. 1-ФЕНИЛ г.З-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛОН-б
н,ст—*
H.CN
СцН,аОМ8 М Я IR8.2J
Синонимы: Analg< r,in, Anodvnin, Methozin. Phenazon, Pyrazin, Pyraz>
lin.
Впервые получен Кнорром в 18R3 г. в результате поисков жаропонижающих средств для замены хинина, применяемого в тот период не только для лечения малярии, но и как жаропонижающее и болеутоляющее средство. Строение хинина еще не было известно, но господствующим мнением являлось, что хинин относится к числу производных тетрагидрохииолина. Кнорр и пытался получить даииос вещееiво конденсацией фенил1идразина (XIII) с ацегоуксусным эфиром (XIV). Полученный метилфенилпиразолои (XV) ошибочно был принят за производное тетрагидрохннолнна; метил клеванием этого соединения и был получен антипирин (КVI):
QH.MHNH.-+-O^jCOCHXuOCoIIj С,11ЛН\=ССН,СОС)С,На иатп-пц^ 'j
XIII XIV
СП,
сн3 _ сн,
NH ?!?** NCH.
ц/
-N
I I
С„Н- CtH6
XV XVI
328
учитывая наличие кето-енольной таутомерии ацетоуксусиого эфира и таутомерию в пиразолоповоы ядре, можно предположить образование нескольких изомерных форм 1-фенил-3-метитаиразсшона-5 (XV):
снгссн3*=^ сн=с—сн.
I II II
ноос о ноос он
/МН,
н\
I
С,н,
I
СН3 __ ;-=—jCH3
o'V™ * o*V"H
I I
C*HS \ f C*HS [ГЛ1СНз
Hoi* N
n'
I
с Ju
Однако 1-фенил-З-мстнл пиразол он-5 известен лишь в одной форме (XV), существование других изомеров не подтверждено. Процесс метилирования метилфенилпиразолона (XV) может быть представлен через промежуточное образование четвертичной соли, которая при действии щелочи перегруппировывается в антипирин (XVI):
—-Сн3 NCH,
S''
Q.I U L С<,Н5 6,11*
XV XVI
Для получения 1-фенил-3-мстилпиразолона-5 (XV), являющегося важнейшим полупродуктом синтеза пиразолоиовых производных, вместо аиегоук-сусного эфира для конденсации с фея ил гидразином применяют также дике-тсн (XVII):
сн.-с=сн, . NH* UI*
II 4- I1N >JH
0=C- U I ^
C.H, or V
С.Н»
XVII XV
1—jCH, 1 X и
It 5Н Кси. IX NaOH \j.Y. HvO
° 1 j О
Дикетеи получается димеризацией кетена (СН2 - СО) в растворе ацетона или дикетена; его применяют и для получения ацетоуксусиого эфира:
CHj=C—CI1. СаН.(Л1-#> СНаС0СНаСООС,Н.
1
О иО
Ряд свойств антипирина, в том числе н его относительно высокая растворимость ч воде (значительно большая, чем у 1 -фенил-3- ме j ил пи ра зол она-5), а акже реакции с йодистым метилом, хлорокисью фосфора и некоторые дру! не объясняются, если принять для него структуру четвертичного основания:
I
NCR,
v лк е„н-
,CHj
C»,j j I POCI.
tH i 11 -j. ом
I
C.IK
__rCHa
NCI 1,
Метилирование 1-фенил-3-мет илпиразолона-5 (XV) производят большей частью метиловым эфиром бензолсульфокислоты; при использовании СН3Вг или СН3С1 реакцию ведут в автоклаве. Антипирин — бесцветные кристаллы пли белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вк са, т. пл. 110 113°, легко растворим в воде, спирте, хлороформе, трудно в эфире. Водные растворы достаточно стойки и выдерживают стерилизации* при 100- 120е. Антипирин — слабое основание, из водных растворов он легко выделяется едкими, углекислыми щелочами и различными аыимцг | Даст характерные реакции с алкалоидными реактивами; так, тании выде-J ляет серый осадок, пикриновая кислота — желтый, ртути дихлорид — белый, реактив Майера — желтовато-оранжевый, раствор KJ Ла — бурый. Хлорным железом окрашивается в красный цвет с образованием двойного соединения ЗС,,Н1202-2РеС1з? называемогоферрипирином. Азотистой кислотой * антипирин окрашивается в изумрудно-зеленый цвет — образуется 4-нтро-зоантиннрин (XVIII). Йод взаимодействует с антипирином с образованием 4-йодантипирнна (йодоиирниа) (XIX) — белого цвета, последний адсорбирует иод (что заметно по окраске осадка):
ON* CH., _ СН, J —,CHS
! N-'H. | „СП,- I NCHa
O'- N о '4N/ О N
QH, C„H6 CeIIs
XVIII XIX
На данной реакции основано количественное определение антипирина-Реакцию проводят с заведомо известным количеством 0,1 н. раствора йода в присутствии спирта (для растворения 4-йодантипирина, или хлороформа и ацетата натрия для нейтрализации образующейся йодистоводородной кислоты). Избыток йода оттнтровывают 0,1 и. раствором тиосульфата натрия в присутствии индикатора крахмала. Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 н. раствора йода соответСtвуст
