Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
/О
СН.СН.,ОН + 2CI. —* С1СНХ -J-JIIC1 " ‘ ‘ ‘ Н
X»
С1СНХ ' + С.Н6ОН —? C1CHXHOI!OC.Hs
чг ,о
С1СНХ + 2C.H5.OH — CICH.CII (ClC-TI,). + Н.О Н
СНХП.ОП I 2CU —CICHXHCI (ОН) 2HCI CICHXHCI(OH) 1-CJIiOH CICH.,CHClOC.Hs + Н.О
Продукты реакций способны взаимодействовать с хлористым водородом или водой:
ClCH.CHOIIOC.Hj + НС1 -*? CICH.CHCIOC.II, Н.О
/О
cicii„chci(oh>-»ch;hx +hci ' н
Вся эта смесь продуктов, растворенная в непрореагировавшем избыточном спирте, т. е. «хлорированный спирт», представляет собой жидкость уд. веса 1,075—1,08 с резким запахом, раздражающим слизистые оболочки. Основная масса его состоит из монохлорацеталя — С1СН2 СН(ОС,Н5)2; при взаимодействии ею с изотиомочевиной (реакция экзотермическая, поддерживаемая при температуре, не превышающей 40е) образуется хлоргидрат 2-амппотиазола:
S-
H.NCSH + (С,Н;0).СНСНХ1 —*- I +2C.H5Ofl
Ц ' H.N; "HCl
NH N
После отгонки спирта последний раетворнют в воде и разлагают раствором аммиака:
s--il S —1
I + NH. -? I
H.N! HCI^ ’ H.NU -N' '
j-f Nii.a
Более экономно получение 2-аминотиазола конденсацией тиомочевииы с 1,2-дихлорэтилацетатом. получаемым хлорированием винилацетата при 5—10°, поскольку последний является промежуточным продуктом в про-
______________масс, ри этом методе образование 2-ампно-
тиазола протекает по реакции:
II
H.NC5H
H,N‘
!|-|-С11аСООНт- HCI
iN'
При ацилнрованпи 2-аминотиазола фенплуретнлансульфохлоридоч D водной среде, в присутствии щелочи (для нейтрализации выделяющегося хлористого водорода), образуются моно- и диацнл производные по уравнениям:
NHCOOCH, NHCOOCH,
+ H.NI 4 N'aOH —> J | s_ , f NaCl 4- H.O Я'
SO.Cl
SO.NH'
NHCOOCH,
!(J ?
SO Cl
-X
NHCOOCH,
H,N
+ 2NnOH
H.COOCHN
SOoi\ -и
> ;'SO V_1 "
/ , s/
При гидролизе смеси моно- и днкарбомегоксисульфатиазолов раствором едкого натра при нагревании происходит отщепление карбометокси-группы н сульфанилата натрия с образованием из обоих ацилированных производных норсульфазолнатрия:
NHCOOCH, j j s._ 3NaOH-SOjNH /
NIL
j s + CH,OH + Na.CO, 4- H.O
SO-NL
'I
Na
NHCOOCH,
м/
NH.
4-fiNaOII-
X
SOoN--1
'I 1
HjCOOCIIN^ so,tf s/ NH.,
,t j ~ | tv Na
i S
У/
SO.
+
4 2Nu„CO, + 2СН.ОН + П.О
SOjNj
При непосредственном гидролизе смеси карбометокси- и дикарбомето-ксипроизводных, 50% н-фенилуретплансульфохлорида, пошедн1еюна образование диацнльиого производного, превращается после гидролиза в неимеющую применении натриевую соль сульфаниловои кислоты. Как показал П. М. Фадеев (автореферат диссертации 1953 г.), при дополнительной обработке смеси карбометоксильных пронзводиых 15%-ным раствором
274
аммиака, второй легко ппролнзующипся ацнльныЙ остаток почвергают аммонолизу с образованием карбометокснсульфаншамида.
NHCOOCH,
+ 2ХН,
SO.NJ-' I
NHCOOCH,
SO.N
н,соосн\
SO.N S
NIICOOCH,
+ I
NH.
Л
SO. MI,
Нерастворимым карбометокснсу чьфаниламнд отфильтровывают и после гидролиза превращают в сульфаниламид оставшийся в водно-аммпачпом фильтрате карбометоксинорсульфазол после предварительной отгонки ам мнака подвергается гидролизу для получения норсульфазола.
Еще более экономичный метод сннтсза норсульфазола разработали В. А. Засосов, Е. И. Метелькова, О. Н. Волжина, Л Б. Шагалов. .V. С. Власов (1961) с выходом 57"« на фенилуретилаисульфохлорид. путем конденсации карбометокснсульфанилтпомочевнны с хлорацетальдегидом и последующего гидролиза карбометоксинорсульфазола в щелочной среде:
NIICOOCH,
-г CICH.C
NHCOOCH
А I
SO..NHCSH
II
N11
NHCOOCH,
SO..NHCSCHX
II
NH
NH.
3.R мот. !\гаОП |
SO., МП
SO .NH
N
Карбометокснсульфапплтпомочевнну получают в чве стадии. В первой — получают кальциевую соль карбомегокспсульфанилцнанамида. путем воздействия феиилуретилансу.чьфохлорнда па водный раствор кислой кальциевой сочи цианамида, получаемой гидролизом цианамида кальция:
2Са\С,М 4- 2Н..О NIICOOCH.
2 |f 1 Са<1 INCN).
SO..CI
Са (HMCNi„-i-(.alUHi,
|\НС( юсн,
11 SO.NCN
Са 2НС1
Во второй стадии кальциевую соль карбометоксисульфаннлциа намида, добавляя карбонат натрия, переводят в хорошо растворимую
,______j взаимодействующую с тиосульфатом натрня в серно-
кислой среде
NHCOOCH,
\ -у SO.NCN
NHCOOCH.
Са + Na.CO, -> СаСО, 21| j
! SO..MCN
Na
NHCOOCH, NHCOOCH,
0
и
+ Na„S„03 + 1l.SO, + HcO -*? \a..S04 + |l
4?
SO..NCN S0.NHCSS03Na
I ' II
Na N11
NHCOOCH, NHCOOCH,
+ H.O _* | + NaHSO,
'.S'
SO_.NHCSSO.,Na SO.NHCSNH,
L
Норсульфазол—белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха, т. пл. 198—203°, почти не растворим в воде, трудно растворим в ацетоне, в спирте, не растворим в эфире; растворяется в разведенных минеральных кислотах и растворах едких и углекислых щелочей. Дает реакции, характерные для сульфаниламидов, сульфат меди с норсульфазолом образует осадок грязно-фиолетового цвета в отличие от других сульфаниламидных препаратов.
Чистоту препарата определяют по отсутствию посторонних примесей, аналогично другим сульфаниламидам.
Количественное определение производят также аналогично сульфан-тро-iy (стр. 270) диазотнрованнем.
