Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
В СССР препарат этот был назван белим стрептоцидом. Ценные \iimhi терапевтические свойства сульфаниламида, обнаруженные спустя 27 Л1 после его открытия, побудили проверить ранее известные производные cyi фаниламида. При изучении последних выявилось, что химиотерапевтич скнм эффектом обладают лишь производные пара изомера, производи! орто- и мета-изомеров оказались неактивными. Ввиду специфического вли иия сульфаниламидов, тесно связанного с ориентацией амино- и сульф мидной групп в их молекуле, для них принята следующая иумераци
NHj
/.X
Г
.1C
Ч 1.
SO.N1U
Сульфамидная группа занимает в бензольном ядре положение 1. Соо ветственио этому, перед названием замещающих радикалов, связаннь с амидным азотом, ставится символ N1. в отличие от радикалов, связаннь с азотом аминогруппы в положении 4, перед названием которых ставигс символ N1, соответственно этому радикал H..N SOsNH_ — называет»
сульфаниламидо, а Н„\ SO.—сульфанилилом.
Замена N1 аминогруппы в сульфаниламиде нитрогруппой привод! к соединению с противострептококковой активностью, отличающему! токсичностью; замена же амино- на окси- или алкоксигруппу привод! к веществам, не обладающим активностью.
Изучение многочисленных соединений, в которых 1-сульфамнднг группа замещена на тиофеиольную (X), сульфидную (XI), дисульфи ную (XII), сульфоксидную (XIII) и сульфиновую (XIV) группы, не пр «ело к соединениям более активным, чем сульфаниламид:
Ml. NH= \Н„ NH. NH,
r_____n ст пени
r_____ о мй^а-положении к сульфамидной группе также,
за исключением, гидроксил аминопроизводного (XV) оказались неэффективными, например:
N=- -N
NO. NO NHOH
? п . п
и/ \
SOtNH, SO NH, SOsNI I, | SO.,NH0
H.NO.S
XV
Испытание амидов сульфокислот различных ароматических и гетероциклических аминов, содержащих амино- и сульфамидную группы в параположении друг к другу, как, например, амида нафгноновой кислоты (XVI), сульфамидов аминопиридина (XVII), изохинолина (XVIII)
NH. NH, NHC
П! »> Г UJ ? и •
SOjNH, SO,N! lj SO.,NHs
xvi xvii xvm
я др. показало, что все они менее активны, чем сульфаниламид (II).
В дальнейшем было выяснено, что сульфаниламиды не уничтожают болезнетворные микроорганизмы, а лишь тормозят их рост и развитие; такой эффект в отличие от действия дезинфицирующих веществ был назван бактериостатическим.
В 1940 г. Вудс и Филдс обнаружили, что действию сульфаниламидов препятствуют экстракты из дрожжей, нз-за наличия в них п-аминобензой-ной кислоты, из этого был сделан вывод, что последняя является необходимым метаболитом для бактерий и участвует в построении имеющейся у них ферментной системы. При введении в организм животных большого количества сульфаниламидов, близких по строению п-аминобензойной кислоте, происходит вытеснение ее из ферментной системы, в связи с этим рост и развитие микроорганизмов ослабевает и прекращается. В биологических опытах было установлено, что зараженные стрептококком мыши при лечении их сульфаниламидами быстро выздоравливают и что сульфаниламидные препараты и л-аминобе,нзойная кислота являются антагонистами. Соотношение, являющееся критерием для оценки бактериостатической
активности сульфаниламидного препарата изображают индексом ^ , где
С — количество антагонистически действующего сульфаниламида, А — количество n-аминобснзойной кислоты. Найдено, что сульфаниламиды обладают различной активностью; сульфатиазол (XIX), например, в 70—80 раз активнее сульфаниламида, а сульфидин (XX) лишь в 8 раз.
NH. NHS
/\\
S—
^ I SO*NH N/
Г]
SO,.4H\N^
XIX XX
Развитие теории Вудса и Фнлдса об антагонизме между «-аминобензойной кислотой н сульфаниламидными препаратами привело к созданию
260
теории конкурентных отношений, согласно которой, л-аминобензойная кислота не является непосредственно фактором роста микроорганизмов, а представляет собой простетическую группу сложного фермента, в котором она лабильно соединена со специфическим белково-коллоидным носителем. Фермент этот, способствующий росту микроорганизмов, находится в равновесии с входящими в его состав компонентами, что характеризуется уравнением:
л-аминобензойная кислота + носитель активный фермент
Сульфаниламиды, вследствие их структурной близости с л-аминобеи-зойной кислотой, способны аналогичным путем вступать во взаимодействие с таким же коллоидно-бел новым носителем. Образовавшийся при этом новый комплекс, в отличие от активного фермента, уже не обладает способностью стимулировать рост микроорганизмов, так как сульфаниламид плюс носитель образует новый комплекс, который ослабляет ростовую деятельность системы.
Белл и Роблин, установив близость н-аминобеняойной кислоты и сульфаниламидов по геометрическим размерам, определили константы кислотной диссоциации последних электрометрическим титрованием и сопоставили найденные константы с минимальными концентрациями этих производных, достаточными для полного торможения кишечной палочки в синтетических питательных средах. На основании полученных данных они пришли к выводу, что антагонистические взаимоотношения л-аминобензойной кислоты н сульфаниламидов основаны на сходстве как геометрических размеров молекул этих соединений, так и распределении зарядов и констант диссоциации, а также наличии в них кислотных группировок (—СООН и —SO^NH.,)
