Курс органической химии - Каррер П.
Скачать (прямая ссылка):
Ниже кратко рассмотрены отдельные важнейшие антибиотики. --¦ Пенициллины. Находящиеся в различных плесневых грибках, особенно в Penicillium notatum, пенициллин ы являются очень активными антибиотиками и поэтому широко применяются в медицинской практике для лечения многих инфекционных болезней. В их выделении и изучении принимали участие многие биологи и химики, из которых следует упомянуть Флеминга, Флори, Чайна, Робинсона и Дю Виньо.
Все пенициллины представляют собой сложные соединения общей формулы А. Они содержат в своих молекулах тназолидпновое кольцо, вследствие чего и будут рассмотрены в этом разделе. Между собой они
т Гл. 61. Пятичленные гетероциклы с двумя и большим числом гетероатомов
различаются природой остатка R, который в пенициллине I, или F, является А2-пентепнльным, в пенициллине II, или О, — бензнльным, в пенициллине III, или X, — л-оксибензильиым, в пенициллине IV, или К, — гептнльным, в дпгидропеницпллнпе F —н-амнльпым, а в пенициллине V — феноксиметильным.
Пенициллин I, или F
NH — сн—сн
/S4 .СИ,
I хсн,
СО СО—X-СН—СООН
II, или Q
III, или X
IV, пли К дигидро-F
V
Остаток R -СН,СН=СНСН,СН3
-СН2-\1/
-СН,—^ ^—он
-CH,(CH2)5CHS —СНоССїт^зСНз -СН2ОС6Н5
При обработке горячими разбавленными минеральными кислотами пенициллины расщепляются на пеницилламин и нестойкие пенальди новые кислоты. Пеницилламин оказался ?>-3,8-диме-тилцистеином.„п.,его удалось синтезировать. Пенальдиновые кислоты де-карбоксилируются до пениллоальдегидов, которые после окисления гидролитически распадаются на гликоколь и карбоновые кислоты ЯСООН:
RCONH—СН—СНО
СООН
пенальдиновые кислоты
/S\ /СН3 -СОХНСН—НС с(
со-
-X-СН-СООН
СО,
I -
V
RCOXHCHXHO
пеннллоальдегпды
окисление _ I и гцдролиз
У V
rcooh -f н,хсн,соон карбонозые гликоколь кислоты
HS4 /СН3
[чсн3
Н,Х—СН
СООН
Ор,?-диметнлиистеии
Образование пенициллинов можно представить как результат конденсации D-З.З-диметплцнстенна с N-ацильнымн производными серин-альдегида в тноампноацетали — п е н и ц и л л о и н о в ы е кислоты, которые затем ангидризуются в лактамы. Пенициллоиновые кислоты получаются из пенициллинов при обработке щелочью или ферментом пенициллиназой (гидролитическое расщепление ?-лактамного кольца).
RCOXH-CH-HC7 Чс/СН'
І І I '
НООС нх-СН-СООН
RCOXK—СН—СНО +
СООН -ашілсеринальдегид
hs4 7сн3
!чсн3
Н,Х—СН—СООН
-н,о
пеиициллоиновая кислота
Синтез пенициллина V был осуществлен Шиханом и Геперн-Лога-ном. В-Пеницнлла.мнн был сконденсирован с трег-бутиловым эфиром фталимидомалоиового полуальдегпда, образовавшееся соединение I
Стрептомицин
999
гидролизовано до амнна II „ затем превращено в пенициллин V, .как показано на схеме. '
HS
С6Н4 (СО)3Х—СН-СНО ^(СНз), _*
с°ОС(СН3)3 ' Н2Х-СН-СООН
/Ч , .
—* С,Н< (СО)2\-СН-СН С(СН,). —>
І І I
(СНз)зСООС ИХ-СН-СООН
I
/Ч
—> HCl • Н2\Т-СН—CH С(СН,)- і. с.н,осн,сост
j і і й/" ¦) МП ~ ~
(CHs)3.COOC нх-СН-СООН
н
HCl "*
3. dHjN" (пиридин)
/Ч
CiHjOCHjCO-XH—СН-СН С(СН,)Я UK0H_
' (Х-Х'-дициклогексилкарболиимид,
НООС НХ-CH—СООН для отнятия воды)
/Ч
—> CeH5OCH2CO-NH-CH-CH C(CH3)j
ОС-N-СН-СООК •
пенициллин V (калиевая соль)
Хл оромицетин (хлорамфеникол, левомицетин). Этот антибиотик, открытый в 1947 г., можно рассматривать как производное фенил-этиламнна. Впервые он был выделен из Strepiomyces venezuelae, а затем был синтезирован различными путями. Хлоромнцетин является 0-трео-1-гс-нитрофеннл-2-дихлорацетиламинопропаиднолом-1,3. Один из его синтезов был осуществлен следующим образом:
С6Н5СНО + 02ХСН2СН2ОН —> C„Ha—CH—СН-СН2ОН —>
ОН хо2
¦—> С6Н5-СН—CH—CHjOAc —> «-02NCeH4—СН-СН-СН2ОЛс —>
-¦¦II II
ОЛс XHC0CHC12 OAc NHCOCHC'j
H NHCOCHCla I I
—> n-02XCeH4-C-C-CH2OH
HO H хлоромнцетин
Хлоромнцетин широко и с успехом применяется для лечения риккет-сиозов (в том числе сыпного тифа), паратифов, бруцеллеза, болезни Банга и др. „ <
Стрептомицин. Этот антибиотик, впервые выделенный Ваксма-ном из микроорганизмов Strepiomyces griseus, представляет большой интерес, так как он является ценным средством для лечения некоторых форм туберкулеза, а также инфекционных болезней, вызываемых стрептококками, стафилококками и бациллами коли.
1000 Гл. 61. Пятичленные гетерациклы с двумя и большим числом гетероатомов
Стрептомицин имеет суммарную формулу С^Нзэ^О^. При кислотном гидролизе он распадается на два не-щеетна, стрептиднн и с т р е ито б и о з а м п и:
стрептиднн стрептобиозамин
Стрепгидин является 1,3-днгуанпдипо-2,4,5,6-тетраоксициклогекеа-иом. Он оптически неактивен и представляет собой лгезо-форму, пространственная конфигурация которой приведена ниже.
Стрептобиозамин является своеобразным дисахарндом, построенным из /.-М-метилглюкозамина и метилпептозоподобного сахара, в молекуле которого, однако, имеются две альдегидные группы (стрептоза):
стрептиднн стрептобиозамин
На основании образования этих двух веществ, строение которых доказано многочисленными реакциями расщепления, для стрептомицина была предложена следующая формула (Фолкерс с сотрудниками):
