Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Химия -> Ашмарин И.П. -> "Нейрохимия " -> 65

Нейрохимия - Ашмарин И.П.

Ашмарин И.П., Антипенко А.Е. Нейрохимия — РАМН, 1996. — 470 c.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка): neyrohimiya1996.djvu
Предыдущая << 1 .. 59 60 61 62 63 64 < 65 > 66 67 68 69 70 71 .. 188 >> Следующая

¦ Таким образом, окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, осуществляющее ввод этого метаболита в ЦТК, играет в головном мозге особо важную роль.
Большое значение ПДГ-реакции для метаболизма нервной ткани подтверждается также более высокой по сравнению с другими тканями чувствительностью ее к недостатку тиамина. Нарушение образования тиаминпярофосфата при В t -авитаминозе вызывает значительное угнетение окислительного декарбокси-лирования пирувата, особенно резко проявляющееся в головном мозге и приводящее к нарушениям его функциональной активности.
Регуляция активности сложного мультиэнзимного пируват-дегидрогеназного комплекса осуществляется несколькими путями. В настоящее время наиболее детально исследован механизм ковалентной химической модификации фермента. Этот механизм включает АТФ-зависимое фосфорилирование с помощью ПДГ-киназы, приводящее к образованию неактивного комплекса, и дефосфорилирование, катализируемое специфической фосфатазой, которое приводит, напротив, к образованию активной формы комплекса. Реакциям фосфорилирования-дефос-форилирования подвергается лишь один из компонентов ПДГ-
166
комплекса, а именно пируватдекарбоксилаза.
Фосфатазная реакция, т.е. активирование ДЦГ-комплекса, стимулируется высокими концентрациями ионов Mg2+, низкими — Са2+. Реакция фосфорилирования, т.е. инактинация ПДГ-комплекса, усиливается в присутствии высоких концентраций АТФ и ионов магния, но тормозится при возрастании уровня АДФ, который конкурирует в реакции с АТФ, =т.е. важным фактором в регуляции взаимопревращений активной и неактивной форм ПДХ-комплекса является внутримитохондриальное отношение АТФ/АДФ.
Во многих тканях это отношение сильно зависит от функционального состояния и прежде всего от типа преимущественного субстрата окисления. Например, в печени, почках, сердечной мышце при усилении окисления свободных жирных кислот (в условиях голодания или при богатой жирами диете) резко возрастает уровень длинноцепочечных ацил-КоА. Эти соединения нарушают перенос АТФ и АДФ через митохондриальные мембраны с помощью адениннуклеотид-транслоказы, что приводит к повышению интрамитохондриального отношения АТФ/АДФ. В свою очередь, это способствует .образованию неактивной фосфорилированной формы ПДГ-комплекса. Так, по данным П. Виланда и соавторов, после 24-часового голодания доля активной формы ПДГ в 2,5-5 раз снижалась во всех тканях крыс, кроме головного мозга, где она оставалась практически неизменной.
Большое значение ПДГ-реакции в обеспечении энергетического обмена в мозге, а также то, что максимальная активность ПДГ-комплекса (около 1,8 мкмоль мин-1 г~') лишь немногим выше средней скорости потока пирувата (1,3-1,4 мкмольмин-1 г-1) в мозге взрослого интактного животного, указывает на существование в нервной ткани тонкой и эффективной системы регуляции ПДГ-комплекса. Установлено, что доля активной дефосфорилированной формы ПДГ в мозге значительно выше, чем во многих других тканях: в мозге активная форма составляет около 70% от обшей активности фермента в ткани; в сердце — 40-60, в печени, жировой ткани — около 20%.
Недавно высказана гипотеза о том, что регуляция фосфорилирования ПДГ -комплекса играет существенную роль в модуляции пластичности синапсов, поскольку обнаружена тесная корреляция между степенью фосфорилирования ПДГ и процессами тренировки и обучения.
Значительный вклад в регуляцию скорости окислительного декарбоксилирования пирувата вносят изменения концентрации конечных продуктов реакции — ацетил-КоА и НАДН, накопление которых в митохондриях ведет к торможению ПДГ-реакции. Следует отметить, что действие этих факторов включает как непосредственное ингибирование фермента продуктом реакции, так и влияние НАДН и ацетил-КоА на взаимопревращения фосфорилированной и дефосфорилированной форм ПДГ.
167
Ацетил-КоА и НАДН являются конкурентными ингибиторами фермента по отношению к свободному КоА или НАД+ соответственно. Наряду с этим оба метаболита служат положительными эффекторами ПД Г-киназы, катализирующей переход фермента в неактивную фосфорилированную форму.
Относительная роль этих факторов в регуляции ПДГ-реак-ции в мозге неодинакова. Концентрация НАДН, а точнее — отношение НАД+/НАДН является весьма лабильной величиной, особенно в митохондриях тканей с высокой интенсивностью окислительно-восстановительных процессов. Поэтому этот фактор участвует в контролировании скорости ПДГ-реакции как в головном мозге, так и в других тканях. Напротив, регуляторная роль другого продукта реакции — ацетил-КоА — в головном мозге меньше, чем в других тканях, которые способны к окислению больших количеств свободных жирных кислот и, следовательно, к значительным изменениям в концентрации ацетил-КоА.
Таким образом, в митохондриях головного мозга доминирующий путь метаболизма пировиноградной кислоты — окислительное декарбоксилирование — контролируются главным образом изменением отношения АТФ/АДФ и НАД+/НАДН в митохондриях. Опыты с 214С-пируватом показали, что скорость использования образующегося в ПДГ-реакции ацетил-КоА для синтеза цитрата в головном мозге в 3,0-4,5 раза выше, чем в печени, почках и сердце.
Предыдущая << 1 .. 59 60 61 62 63 64 < 65 > 66 67 68 69 70 71 .. 188 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed