Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Фосфофруктокиназная реакция. Как уже упоминалось (см. табл. 5.2), основная масса глюкозо-6-фосфата в головном мозге используется в реакциях аэробного гликолиза. Важнейшим этапом гликолитической цепи, с точки зрения возможности контроля над скоростью гликолиза, является фосфофруктокиназная реакция. Активность фосфофруктокиназы (АТФ: D-фруктозо-6-фосфат-1-фосфотрансфераза, 2.71.II) в головном мозге и многих других тканях заметно ниже активности остальных ферментов гликолиза (см. схему 5.1), в силу чего эта реакция может лимитировать общую скорость потока метаболитов по гликолитической цепи.
В отличие от гексокиназы запас каталитической мощности фосфофруктокиназы относительно невелик; увеличение активности этого фермента под действием кинетических регуляторных механизмов происходит в ограниченных пределах. Поэтому при ряде экстремальных воздействий (гиперкапния, наркоз, гипоксия, гипотермия) скорость потока метаболитов по гликолитической цепи ограничивается именно на реакции фосфорилирования фруктоэо-6-фосфата.
Фосфофруктокиназа имеет тетрамерную субъединичную структуру и состоит из комбинаций протомеров: мышечной (М), печеночной (L ) и мозговой или тромбоцитарной (В) форм.
В головном мозге, как и в других тканях, в регуляции скорости фосфорилирования фруктозо-6-фосфата принимают участие одновременно несколько механизмов, однако их относительная роль в том или ином органе различна. Фосфофруктокиназа представляет собой поливалентный аллостерический фермент, активность которого подавляется АТФ и цитратом и стимулируется АДФ. Действие этих основных регуляторных факторов дополняется другими. В частности, АМФ и неорганический фосфат снимают ингибирующее действие АТФ; аналогичным образом влияет продукт реакции — фруктозодифосфат.
Изоферменты фосфофруктокиназы отличаются по чувствительности к регуляторным факторам: В-форма наиболее, а М-форма наименее чувствительна к ингибированию АТФ; В-форма сильно активируется фруктозодифосфатом, в то время как М-форма почти не активируется. Определенную роль в регуляции активности фермента в мозге играет кальмодулин-зависимое фосфор или-рование; в последние годы установлено участие в этом процессе нейроспеци-фического белка S-100.
159
¦ Таким образом, рост отношения АТФ/АДФ как аллосте-рических эффекторов и компонентов цикла фосфорилирова-ния—дефосфоршгирования фермента приводит к снижению фос-фофруктокиназной активности, а уменьшение отношения АТФ/ АДФ, напротив, повышает скорость реакции. ГТо-видимому, этот механизм регуляции является ведущим в системе множественного контроля над активностью фосфофруктокиназы в головном мозге.
Необходимо подчеркнуть, что отношение АТФ/АДФ одновременно с фосфофруктокиназой контролирует и активность гексокиназы, причем направленность изменений — стимуляция или ингибирование — одинакова для обеих киназ. Это дало основание У.Лоури и соавторам рассматривать гексокиназу и фосфофруктокиназу в мозге как единый функциональный комплекс.
Двойной контроль над активностью важнейших энзимов гликолиза со стороны компонентов энергетического обмена является характерной особенностью головного мозга. Наличие синхронной регуляции одним и тем же фактором активности двух ведущих ферментов гликолитической цепи позволяет быстро и эффективно изменять скорость окисления глюкозы в клетках головного мозга в зависимости от изменений энергетического баланса.
Еще один механизм контроля над активностью фосфофруктокиназы, а именно — ингибирование фермента цитратом, в головном мозге играет, по всей вероятности, значительно меньшую роль, чем в других тканях. Это может быть обусловлено особенностями метаболизма лимонной кислоты в мозге.
Как известно, основным источником цитрата в мозге служит ацетил-КоА, образующийся при окислительном декарбоксилировании пирувата. В то же время в других тканях (например в печени) значительные количества ацетшт-КоА для синтеза цитрата образуются при окислении жирных кислот, т.е. имеет место конкуренция между гликолизом и липолизом. Кроме того, в головном мозге взрослых животных лимонная кислота быстро окисляется в том же ком-партменте, где синтезируется, - в митохондриях, в силу чего концентрация этого метаболита в цитоплазме обычно не достигает значений, близких к К, фосфофруктокиназы. Например, в головном мозге крыс расчетные концентрации цитрата составляют (3-5)-1(Г5 М; значение — (1-3)1(Г4М. В печени, сердечной мышце и других ингибирование фосфофруктокиназы цитратом играет большую роль и служит одним из надежных механизмов переключения от преимущественного окисления углеводов к окислению жирных кислот и наоборот.
Конечные этапы гликолиза в головном мозге. Реакции, следующие за образованием фруктозо-1,6-дифосфата, в головном мозге катализируются ферментами, активность которых достаточно высока (см. схему 5.1) и в 5-10 раз превышает активность гексокиназы и фосфофруктокиназы. Поэтому ни скорость рас-
160
щеплення фруктозо- 1,6-дифосфата, ни последующие этапы превращения фосфотриоз обычно не лимитируют общую скорость аэробного гликолиза в мозговой ткани.
