Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Как правило, большие плотные массы олигосахаридных цепочек гликопротеинов служат фокусной точкой, вокруг которой увеличивается степень упаковки ганглиозидов. Нековалентное кооперативное взаимодействие ганглиозидов приводит к тому, что в участках скопления ганглиозидов резко возрастает отношение ганглиозидов к фосфолипидам. В результате возникают весьма сложные эффекты. Жидкостность в этих локусах становится ниже, ганглиозидные кластеры приобретают максимальную нестабильность из-за взаимного отталкивания отрицательно заряженных сиаловых кислот, мембранный потенциал в этом локусе становится максимальным.
Участки, занятые заряженными ганглиозидными молекулами, имеют повышенное сродство к водорастворимым, экзогенным лигандам, а области, свободные от ганглиозидов, осуществляют гидрофобное взаимодействие с лигандами другой природы (рис.4.5). Оба рода взаимодействия вызывают кооперативные и некооперативные структурные перестройки в мембране, оказывают разнообразные влияния на состояние клетки.
Агрегация ганглиозидов и гликопротеинов на поверхности важна для поддержания контактов между клетками, поскольку конгломераты молекул обеспечивают более устойчивые контакты, чем молекулы, случайно или дисперсно разбросанные на поверхности. Подобные агрегаты могут содержать различные рецепторы или несколько копий одного рецептора, или составлять единый рецепторный комплекс, состоящий из гликолипидов и гликопротеинов,
¦ Таким образом, зона, где происходит кодирование и декодирование информации, передача ее внутрь клетки и где реализуется прямая и обратная связь с ядром, представляет собой обширную систему перекрестносвязанных гетерогенных гликози-лированных молекул. Эта область является своеобразным распределительным щитом регуляторных сигналов, в котором молекулы ганглиозидов могут выполнять роль триггеров, регуляторов или трансдукторов, функции сигнальных молекул на стадии дифференциации и участвовать в определении видовой и тканевой специфичности.
127
межклеточный
сигнал
межклеточный
сигнал
внеклеточный
лиганд
я1М
Рис.4.5. Важность ганглиозидных кластеров мембран s ориентировочном связывании лигандов и последующем внутриклеточном ответе
4.8.4. Гаыглиозиды и передача информации через мембраны
Ганглиозиды участвуют в модулировании рецепторных функций.
Диапазон рецепторных свойств ганглиозидов широк: они связывают токсины, вирусы, медиаторы и гормоны. Есть данные о том, что ганглиозиды потенциируют действие нейроро-стового фактора и участвуют в рецепции интерферона.
Из всего множества индивидуальных ганглиозидов только 128
для девяти строго доказана специфичность связывания. Это прежде всего моносиалоганглиозид GM1, который высокоспецифично (с низкой константой диссоциации) взаимодействует с холерным токсином, дофамином, тиротропином; а также пен-та-, тетра-, три- и дисиалоганглиозиды — компоненты рецепторного комплекса для токсинов, вирусов, гормонов (табл.4.9), и дисиалоганглиозид GD3, который в эквимолекулярных соотношениях соединяется с серотонином.
Таблица 4.9.
Сродство ганглиозидов головного мозга к различным лигандам
Лиганды Ганглиозид, обладающий преимущественным
сродством к лиганду
Холерный токсин GMi’ GDlb
Столбнячный токсин GQIb> GDlb' GTlb
Ботулинический токсин GTIb
Токсин Е. coli GM1
Вирус Сендай GPl’ GQlb> GTla
Вирус гриппа GTlb> GDlb
Дофамин GM1
Серотонин GD3
Интерферон GM2> GT1
Тиротропин GTlb> GDlb> GM1
Лютеотропин GTlb> GDJb
Гонадотропин GTlb
Фибронектин GTh GDIo
Взаимодействие ганглиозидов с холерным токсином привлекает особое внимание, что обусловлено широким использованием его для изучения механизмов действия нейрорецепторов. В настоящее время наиболее изучен механизм взаимодействия холерного токсина с моносиалоганглиозндом GM1. Некоторое функциональное значение в опосредовании действия холерного токсина, кроме Gwj, имеет дисиалоганглиозид GD|b. Установлено, что взаимодеиствие между ними модифицирует структуру холерного токсина и нарушает бислой мембраны. Олиго-
129
сахаридная часть моносиалоганглиозида GM1 связывается с узнающей молекулой холерного токсина — протомером В, что вызывает увеличение локальной плотности ганглиозидов, их ми-целлообразование. Мицеллы ганглиозидов взаимодействуют с регуляторной единицей холерного токсина — протомером А. Этот протомер А обладает ЛДФ-рибозилирующей активностью. В результате АДФ-рибозилирования компонентов некоторых из так называемых медленных рецепторов происходит активация аде-нилатциклазы (см. также гл.7 и 8).
