Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
73
функциях нервной системы. Большинство авторов отдает предпочтение гипотезе о роли упомянутых выше конформацион-ных изменений молекул белка S-100, наступающих при взаимодействии его SH-групп с ионами Са2+ с последующим возрастанием на поверхности белковой глобулы количества гидрофобных (липофильных) групп. При проведении нервного импульса важным лимитирующим фактором служит проницаемость ионных каналов; в присутствии свободных ионов Са2+ ряд каналов становится непроницаемым для ионов К+ и Na+ . В этом случае функциональная роль белка S-100, по-видимому, связана с регуляцией проницаемости ионных каналов посредством связывания свободных ионов Са2+.
В нервной ткани велико содержание кальмодулина (60 мкМ)
— одного из важнейших регуляторов и посредников эффектов Са2+. Он присутствует и в других тканях и включение его в категорию нейроспецифических белков условно, однако его роль в нервной ткани велика: он участвует в активации Са2+-ионами многих ключевых протеинкиназ и ряда других ферментов. Относительно низкомолекулярный белок — 17 кД — он консервативен по первичной структуре, высокостабилен и содержит четыре центра связывания Са* . Интересно, что активность кальмодулина подавляется хлорпромазином — одним из нейролептиков, применяемых при подавлении синдрома шизофрении.
В свою очередь функции кальмодулина контролируются, по крайней мере, двумя белками. Первый — калыцшейрин. Он состоит из двух субъединиц — 15 и 61 кД и, обладая высоким сродством к кальмодулину, ингибирует его активность. Кроме того, кальцинейрин обладает протеинфосфатазной активностью и как бы обращает результаты действия протеинкиназ, включаемых кальмодулином.
Второй белок (Мг 27-32 кД), способный связывать и как бы резервировать кальмодулин, является липопротеином. Это так называемый фосфомиристин. В его молекулу входит жирная кислота — миристиновая. Кроме того, в нем велика доля гидрофобных аминокислотных остатков (30% аланина). Все это определяет его способность встраиваться в мембраны. В то же время он может фосфорилироваться под действием протеинки-назы С. В дефосфорилированном состоянии он связывает, резервирует кальмодулин, а после фосфорилирования — освобождает его. Содержание его в ткани мозга также велико (12 мкМ).
Неизвестны пока функции другого связывающего кальций белка сиалогликопротеина GP-350. Он имеет небольшую моле-
74
кулярную массу — 11,6 кД; характерной его особенностью является высокое содержание остатков глутаминовой и аспарагиновой кислот, что и обусловливает взаимодействие с ионами Са2+. Растворимая форма гликопротеина GP-350 сосредоточена в перикарионе нейронов и в аксонах; иммунологическая идентичная мембранная форма обнаружена в синаптосомах.
Обширные исследования посвящены функциям и свойствам мембранного нейроспецифического белка В-50. В-50 — один из основных фосфорилируемых белков плазматических мембран синапсов. Иммунохимически показано, что он локализован преимущественно в пресинаптических мембранах. Молекулярная масса белка 48 кД. Он является эндогенным субстратом диа-цилглицерол-зависимой и Са2+-зависимой протеинкиназы С. Активаторы протеинкиназы С стимулируют процесс синаптической передачи в срезах гиппокампа. Фосфорилирование белка В-50 приводит к относительно продолжительному изменению заряда и состояния каналов постсинаптической мембраны и состоянию “проторенности” синапса. Одной из причин этого может быть влияние фосфорилированного В-50 на метаболизм фосфоинозитидов и, таким образом, на отношение белок/липид в синаптической мембране. Интересно, что в процессе старения интенсивность такого фосфорилирования снижается, чем, возможно, обусловлено снижение пластичности синапсов при старении.
Особо следует отметить высокую чувствительность процесса фосфорилирования белка В-50 к адренокортикотропину (АКТГ), неодинаково выраженную в разных структурах мозга. Так, АКТГ, _24 в 10 раз более эффективен в торможении фосфорилирования белка В-50 в синаптических мембранах из септальной области мозга, чем в мембранах из целого мозга. На основании этих наблюдений сделано заключение об участии белка В-50 в функционировании пептидергических синапсов.
В процессах синаптической передачи принимает участие еще один нейроспецифический белок — фодрин. Это — структурный белок постсинаптических мембран глутаматергических синапсов. Молекулярная масса его очень велика — 230 кД. Функциональная роль фодрина связана с тем, что он блокирует рецепторы глутамата. Г.Линч и М.Бодри предложили гипотезу, согласно которой повышение концентрации ионов Са2+ вблизи постсинаптической мембраны активирует мембранную Ся-зависимую протеиназу калпеин, которая расщепляет фодрин. Результатом этого является освобождение активных рецепторов глутамата, ранее экранированных фодрином, и повышение
75
проводимости синапса, которое наблюдается в течение 3-6 суток (см. также гл. 11).
Недавно методом иммунохимического скрининга с помощью моноклональных антител к компонентам поверхности синап-тосом идентифицирован новый фосфопротеин F 1-20 (Мг = 190 кД), который локализуется в синапсах головного мозга, причем его содержание начинает резко возрастать после 7 дня постна-тальной жизни животного. Показано, что этот фосфопротеин является так же, как и фодрин (см. раздел 3.1), субстратом для калпеина нейронов.
