Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Как уже отмечалось, путь метаболизма глутамата через переаминирование намного активнее дегидрогеназного. В регуляции соотношения между этими двумя путями, конкурирующими за один субстрат, важная роль принадлежит макроэргическим соединениям. В интактных митохондриях энзим взаимодействует по преимуществу с НАДФ+ и интенсивность реакции пропорциональна отношению НАДФ +/НАДФ Н2. Макроэргические соединения способствуют превращению НАДФ+ в НАДФН2 и тем самым подавляют дезаминирование глутамата. Наоборот, трансаминазный путь требует расходования макроэргических соединений. Поэтому выбор между этими двумя реакциями определяется энергетическими возможностями митохондрий.
При нормальном функционировании ЦТК дегидрогеназный путь окисления глутамата подавлен, а трансаминазный активно протекает. В результате уменьшения количества макроэргических соединений, например при добавлении к митохондриям разобщителя окислительного фосфорилирования 2,4-динитрофенола, подавляется трансаминазный путь при одновременном резком усилении дегидрогеназного пути окисления глутамата.
Взаимопревращение а-кетоглутарата и глутамата происходит чрезвычайно быстро. В мозге был идентифицирован мета-
44
болический путь такого взаимопревращения, получивший название аспартат-малатного шунта, служащего для транспорта восстановительных эквивалентов из цитозоля в митохондрии (схема 2.2).
Схема 2. 2. Метаболические компоненты аспартат-малатного шунта (1—малатдегидрогеназа; 2 — аспартатаминотрансфе-раза)
Уже упоминалось, что различные органеллы клеток мозга могут индивидуально контролировать уровни аминокислот, накапливая их против градиента концентрации. Примером этого могут служить изолированные из ЦНС митохондрии, которые быстро поглощают глутамат и малат, освобождая соответствующие количества аспартата и а-кетоглутарата. Это означает, что ток аспартата через митохондриальную мембрану связан с током глутамата в обратном направлении; также реципрокно связаны ток малата и а-кетоглутарата. Энзимы, катализирующие отдельные реакции малат-аспартатного шунта, превалируют в тканях ЦНС. В нейронах малат-аспартатный шунт является преобладающим механизмом переноса восстановительных эквивалентов в митохондрии.
¦ Таким образом, глутаминовая кислота выполняет чрезвычайно важную функцию в энергетическом обеспечении головного мозга, которая заключается в поддержании метаболитов ЦТК на определенном и довольно высоком уровне, а также в снабжении митохондриальных синтетических процессов восстановительными эквивалентами.
Большое значение имеет образование аммиака из глутамата. В головном мозге обнаружены многочисленные аминотрансферазы основных, кислых, ней-
45
тральных и ароматических аминокислот. При участии этих ферментов аминогруппы различных аминокислот переносятся в конечном счете на глутаминовую кислоту. Последняя переаминируется с ЩУК при участии аспартатами-нотрансферазы с образованием аспартата. Образование аммиака из аспартата происходит различным образом в митохондриях и цитоплазме. В митохондриях этот процесс связан с аминированием дезаминоформ НАД+ (ДНАД) и включает в себя три ферментативных реакции (схема 2.3).
Схема 2.3. Образование аммиака в цикле реаминирования Д-НАД (1 — НАД-сукцинатсинтетаза; 2 —* НАД-сукцинатлиаза; 3 — дезаминаза НАД)
Вне митохондрий действует другой циклический процесс образования аммиака, в котором аспартат реаминирует инозинмонофюсфат (схема 2.4).
Схема 2.4. Образование аммиака в цикле реаминирования ИМФ (1—аденилсукцинатсинтетаза; 2 — аденшсукцинатлиаза; 3 — аденилатдезаминаза)
аминокислоты-»»- ^глутамат ¦» аспартат
а м ин о к ис л от ь *Жгл у та мат > ас п а ртат
фу марат
НАД
i
НН3
l|*-----ИМФ-#—
фумарат«**--сукциниладенилат
з
Для удаления аммиака в ЦНС служит глутаминсинтетазная
46
реакция. Глутаминсинтетаза (КФ 6.3.1.2 ) катализирует реакцию:
NH,+ATO
Глутаминовая кислота------> Глутамин+АДФ+Ф„+Н,0
MgJ*
Этот энзим в мозге животных находится в более высокой концентрации, чем в других органах, составляя 0,2% от общего белка мозга. Энзим требует АТФ и Mg2+ и подавляется глицином и аланином. Км для аммония — порядка 0,39 мМ, т.е. при норма '-ной концентрации аммония в мозге (0,16 мМ) фермент работает в режиме полунасыщения. В нормальных физиологических условиях, когда имеется достаточный уровень АТФ, глу-таминсинтетазная реакция направлена в сторону связывания аммиака.
Образование глутамина является важным механизмом детоксикации аммония, к которому мозг чрезвычайно чувствителен и накопление которого губительно для ЦНС. В частности, повышение аммиака в мозге до концентрации 0,6 мМ сопровождается судорогами. Системное введение солей аммония вызывает конвульсии и увеличение содержания глутамина в мозге. В случае серьезных повреждений печени повышается концентрация аммония и глутамина в спинномозговой жидкости — в этих случаях наблюдается кома. Симптомы печеночной комы смягчаются введением глутамата. Основная часть глутаминсинтета-зы локализована в глиальных клетках и лишь небольшая часть ее представлена в нервных окончаниях.
