Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Активность систем транспорта аминокислот, так же как и состав их пула, изменяется в процессе развития мозга. Аминокислоты проникают в мозг молодых животных быстрее и достигают более высоких концентраций, чем у взрослых.
В литературе отсутствуют сообщения о болезнях, вызванных нарушением транспорта аминокислот в мозг, вероятно, потому, что они детальны. Даже дефекты транспорта аминокислот в другие ткани ведут к заболеваниям, имеющим неврологические
41
последствия.
Наряду с неопасным для жизни синдромом Хартнупа, вызванным дефектом транспорта триптофана в малый кишечник и почкя и схожим клинически с пеллагрой, известен ряд недугов с тяжелыми неврологическими последствия* ми, также обусловленных дефицитом поступления аминокислот. Среди них — цистиноз — нарушение транспорта цистина в клетки, особенно почек; цисти-ноз сопровождается фотофобией и повреждением глаз. Тяжелым, нередко летальным заболеванием, связанным с транспортом аминокислот в кишечник, является окулоцеребральный синдром (синдром Лоува). Он сопровождается глаукомой, катарактой, слепотой. Перечень этих болезней, вызванных нарушением транспорта триптофана, метионина, нейтральных и других аминокислот в кишечнике и других органах, довольно велик, причем все они косвенно затрагивают уровень аминокислот в мозге и имеют поэтому неврологические проявления.
2.2. МЕТАБОЛИЗМ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ И ГЛУТАМИНА
Выше указывалось, что более 2/3 аминоазота аминокислот приходится на долю глутамата и его производных; эти аминокислоты доминируют в количественном отношении в мозге всех изученных видов животных. В спинном мозге наблюдается аналогичная картина, а периферическая нервная система содержит значительно меньше глутамата, глутамина, N-ацетиласпар-тата, чем головной мозг, а ГАМК почти отсутствует в периферических нервах позвоночных. При высоком уровне этих аминокислот в головном мозге метаболизм их также чрезвычайно быстрый.
2.2.1. Глутамат и аспартат
Особенностью метаболизма глутамата в нервной ткани является его тесная связь с интенсивно функционирующим в этом органе циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), что и позволяет считать его промежуточным продуктом энергетического метаболизма. Так, уже через 30 мин после инъекции меченой глюкозы более 70% радиоактивности растворимой фракции приходится на долю глутамата и его производных. Этому способствует чрезвычайно быстрое взаимопревращение глутамата и а-кетоглута-рата в ЦНС. Высокий процент включения радиоактивности из глюкозы в аминокислоты мозга явился основанием для предположения, что утилизация глюкозы в этом органе в значительной степени происходит через биосинтез и окисление аминокислот.
Непосредственным предшественником для синтеза глутама-
42
та в мозге является а-кетоглутаровая кислота (схема 2.1), которая может превращаться в глутамат или путем прямого восстановительного аминирования с участием глутаматдегидрогеназы (КФ 1.4.1.2, 1.4.1.3.), или путем переаминирования.
Схема 2.1. Образование и окисление глутамата в головном мозге (1—глутаматдегидрогеназа; 2 — аспартатаминотрансфераза; 3 — аланинаминотрансфераза; 4 — тирозинаминотрансфераза; 5 — трансаминаза ГАМК)
в
ацетил-КоА
X лимонная кислота
Цтк—i---------------------------.
а-КЕТОГЛУТАРОВАЯ КИСЛОТА I—7----- -------_----- --------
янтарная Jl агпапаги_
кислота
ГАМК
аспараги-^>новая f кислота
2
к,
ЯПА^
у
3
ЩУК
аланин
пируват
тирозин
к оксиметил-{пируват
-NH-
^НАДН
гу1 Ч^НАД
(НАДФ)
3
д
(НАДФН2)
ит.д.
1 ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА |
Глутаматдегидрогеназа катализирует реакцию: а-Кетоглутарат + НАДН2(НАДФН2) + NH3 5 Глутамат + Н20 + НАД+(НАДФ+)
43
Энзим менее активен в мозге, чем в печени, присутствует в митохондриях, требует в качестве кофакторов пиридиннуклео-тидов и активируется АДФ. Км этого энзима для аммония близок к 8 мМ . Реакция обратима, однако равновесие сильно сдвинуто в сторону прямой реакции, т.е. синтеза глутаминовой кислоты.
¦ Таким образом, в головном мозге глутаматдегидрогеназ-ная реакция участвует не столько в окислении глутамата, сколько в синтезе его из а-кетоглутаровой кислоты, обеспечивая тем самым непрерывное превращение свободного аммиака в ами-ноазот аминокислот. Основной же путь окисления глутамата в мозге — через переаминирование.
В митохондриях мозга 90% глутамата подвергается переами-нированию с образованием аспартата. Фермент, катализирующий переаминирование глутамата с щавелевоуксусной кислотой (ЩУК), — аспартатаминотрансфераза (КФ 2.6.1.1) является наиболее мощной трансаминазой головного мозга. Выделены два изоэнзима аспартатаминотрансферазы, локализованных в митохондриях и цитоплазме. Функциональная роль их различна. Митохондриальный фермент связан в основном с функционированием ЦТК, цитоплазматический определяет интенсивность глюконеогенеза.
