Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
368
торов, обусловленного активацией пресинаптических рецепторов.
Обработка коклюшным токсином гибридных клеток нейроб-ластомы и глиомы препятствует ингибирующему действию синтетических опиоидов (избирательно активирующих рецепторы ст-типа) на потенциал-зависимые Са-каналы. Действие опиоидов, в свою очередь, воспроизводится с помощью внутриклеточной инъекции G-белков. Есть основания полагать, что ингибирующее влияние опиоидов на Са-ток осуществляется посредством не Gi; a G0 — представителя семейства G-белков, относительно высокая концентрация которого характерна для нервной ткани. Так, во-первых, а-субъединица G0 в большей степени, чем Gs, обусловливает ингибирование активности Са-каналов. Во-вторых, карбахол (негидролизуемый холинэстера-зой аналог ацетилхолина) не ингибирует Са-ток в гибридных клетках нейробластомы и глиомы, несмотря на способность этого соединения ингибировать аденилатциклазу, т.е. действовать через
Gi
¦ Приведенные данные свидетельствуют о том, что в нервной ткани, помимо вторичных посредников и стимулируемых ими протеинкиназ, непосредственное участие в модуляции активности ионных каналов мембран принимают G-белки. По аналогии с их ролью в рецептор-зависимой регуляции ферментов-эффекторов G-белки могут быть сопрягающим элементом между клеточными рецепторами и потенциал-зависимыми ионными каналами, обусловливая не только их стимулирование с помощью гормонов, но также ингибирование активности каналов.
Отметим недавно установленное участие G-белков, регулирующих ионные каналы мембран, в процессах долговременной памяти. Так, при выработке условного рефлекса у морских улиток наблюдали фосфорилирование С-киназой G-белка сМг = 20 кД, участвующего в регуляции ионных каналов. При введении этого белка в фоторецепторные клетки улитки происходят характерные для процесса обучения изменения в нейронах, облегчающие проведение нервных импульсов, а именно, снижение К-тока через мембранные каналы. В ответ на изменение концентрации Са2+, которым сопровождается установление связей между сочетаемыми по времени сенсорными стимулами и образованием условного рефлекса, протеинкиназа С перемещается из цитоплазмы клетки к наружной мембране. Находясь в цитоплазме, С-киназа способствует увеличению К-тока, что повышает возбудимость и снижает способность нейрона к “обу-
369
чению”. Транслокация С-киназы на внешнюю мембрану обусловливает фосфорилирование сопряженного с К-каналами G-белка и соответствующее снижение К-тока.
Сам G-белок, выполняя перечисленные регуляторные функции, может быть объектом регуляции посредством фосфорилирования. Так, G-белок с Мг = 20 кД фосфорилируется проте-инкиназой В II типа, которая локализована в воспринимающих сигналы постсинаптических участках дендритов нейронов. КМ-зависимое фосфорилирование G-белка также способствует уменьшению К-тока при повышении внутриклеточной концентрации Са2+. Синергичное действие протеинкиназ С и В II типа может приводить к более длительному ослаблению К-тока и, соответственно, более значительному повышению “обучаемости” нейронов, чем при активации только одной из этих киназ.
Участие C-киназы и G-белков в долговременном хранении информации обусловлено, по-видимому, способностью этого фермента инициировать длительные изменения клеточного метаболизма. Так, в нейронах морской улитки стимулированное фор-боловыми эфирами перемещение C-киназы из цитоплазмы к мембране сопровождается изменением синтеза ряда белков, в том числе упомянутого выше G-белка (20 кД) — субстрата C-киназы. В свою очередь, количество этого белка в нейронах и степень его фосфорилирования транслоцированной на мембраны C-киназой тесно коррелирует с Ca-стимулируемым уменьшением К-тока и сохранностью “усвоенной” нейронами информации. Распределение C-киназы в нейронах кролика через несколько суток после обучения свидетельствует о том, что ассоциативные связи в итоге хранятся в определенных компар-тментах дендритов, а не в области тел нейронов. Таким образом, данные об изменении во время и после обучения компарт-ментализации С-киназы, количества и степени фосфорилирования G-белков с помощью протеинкиназ С и В II типа являются основанием для поиска новых подходов к решению проблем долговременной памяти.
Выводы
1. G-белки сопрягают рецепторы клеток с системами, генерирующими вторичные посредники.
2. К вторичным посредникам относятся: цАМФ, цГМФ, ино-зитолфосфаты, диацилглицерол и ионы кальция.
3. Вторичные посредники активируют протеинкиназы, осуществляющие фосфорилирование определенных белков клет-
370
ки, или воздействуют на метаболизм олигоаденилатов. Нейромедиаторы, гормоны и сам по себе нервный импульс регулируют фосфорилирование-дефосфорилирование многих регуляторных субстратов в нервной ткани. Огромное разнообразие физиологических эффектов, вызываемых этими агентами, обусловлено специфичностью систем протеинфосфорилирования, контролируемых различными вторичными посредниками.
4. Нервная ткань уникальна в отношении высокого содержания практически всех протеинкиназ, активность которых регулируется цАМФ, цГМФ, Са2+, кальмодулином и фосфолипидами.
