Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Химия -> Ашмарин И.П. -> "Нейрохимия " -> 147

Нейрохимия - Ашмарин И.П.

Ашмарин И.П., Антипенко А.Е. Нейрохимия — РАМН, 1996. — 470 c.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка): neyrohimiya1996.djvu
Предыдущая << 1 .. 141 142 143 144 145 146 < 147 > 148 149 150 151 152 153 .. 188 >> Следующая

10.5. ФОСФОПРОТЕИНФОСФАТАЗЫ
Все изложенное выше свидетельствует о том, что протеин-фосфорилирование —важнейший механизм регуляции целого ряда внутриклеточных процессов. Степень фосфорилирования любого белка определяется относительной активностью протеинкиназ и протеинфосфатаз, катализирующих, соответственно, включение или удаление фосфата, связанного с белком. Хотя фосфопротеинфосфатазы гораздо менее изучены, чем протеинкиназы, ясно, что эти ферменты также играют ключевую роль в регуляции клеточных функций. Активность фосфопротеинфос-фатаз регулируется по “внешнему” (субстратному) и “внутреннему” (фосфатазному) механизмам. В первом случае различные метаболиты связываются с субстратом (фосфопротеином), изменяя скорость дефосфорилирования; во втором случае лиганды связываются с фосфатазой и, таким образом, прямо изменяют фосфатазную активность.
Изучение фосфатаз привело к открытию множества форм фермента, которые дефосфорилируют широкий спектр фосфо-белков. Д.Коэн и соавторы (1984) классифицировали протеинфосфатазы на два типа. Фосфатазы 1-го типа ингибируются белковыми инибиторами, относительно нечувствительны к ингибированию АТФ и предпочтительно дефосфорилируют (3-субъединицу киназы фосфорилазы. Фосфатазы 2-го типа не ингибируются термостабильными белковыми ингибиторами, чувствительны к ингибированию АТФ и преимущественно дефосфорилируют а-субъединицу киназы фосфорилазы. В свою очередь, все фосфопротеинфосфатазы 2-го типа делятся на подтипы 2А, 2В и 2С. Отличительной особенностью фосфатаз 2С яв-
362
ляется регулируемость M.g2+, а фосфатаз 2В — зависимость от Са2+ и кальмодулина.
Протеинфосфатазы 2В и 2А присутствуют в мозге в наибольших концентрациях по сравнению с другими тканями. В нервной ткани найдены также специфические протеинфосфатазы, дефосфорилирующие основной белок миелина, синапсин I, МАР-2, белки цитоскелета, никотиновые рецепторы ацетилхолина. Наибольшая активность фосфопротеинфосфатаз нервной ткани выявлена в мембранной фракции по сравнению с цитозолем, что свидетельствует о возможном участии этих ферментов в синаптической передаче.
Заметим, что ранее протеинфосфатаза 2В была названа каль-цинейрином, так как впервые она была идентифицирована в нервной ткани как термолабильный ингибитор КМ-стимулируемой фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов. Кальцинейрин принадлежит к семейству КМ-связывающих белков, содержащих Са-связывающие субъединицы. Активность кальцинейрина контролируется ионами кальция.
Недавно обнаружено, что кальцинейрин, кроме серина и треонина, способен дефосфорилировать также тирозиновые остатки белков. Это предполагает участие кальцинейрина в процессах трансформации и клеточного роста, контролируемых, как известно, тирозинкиназами. Интересно, что в N-конце субъединицы В кальцинейрина содержится миристиновая кислота (так же, как и у протеинкиназы С), что может облегчать встраивание белка в мембрану.
В мозге кальцинейрин локализован в основном в иостси-наптических мембранах и тесно связан с микротрубочками ден-дритов, что предполагает его участие в транссинаптической передаче и функционировании микротрубочек. Основными субстратами кальцинейрина в нервной ткани являются белки DARPP-32, G-субстрат и Р-субъединица II типа протеинкиназы А.
В мозге содержатся также ингибиторы протеинфосфатаз: так называемый фосфатазный ингибитор 1 и белок DARPP-32 (дофамин- и цАМФ-регулируемый фосфобелок с Мг = 32 кД) найдены в мозге и фосфорилируются эндогенной А-киназой по единственному остатку треонина. В фосфорилированной (но не дефосфорилированной) форме DARPP-32, как и фосфатазный ингибитор 1, ингибирует активность протеинфосфатазы I. DARPP-32 сопряжен в мембранах с дофаминовыми рецепторами аденилатциклазы и, таким образом, может принимать участие в транссинаптическом действии дофамина.
Кальцинейрин и DARPP-32 локализованы вместе в синап-
363
тических мембранах. Следовательно, степень фосфорилирования DARPP-32 и медиаторное действие дофамина могут регулироваться цАМФ и Са2+ (в последнем случае посредством активации кальцинейрина).
Отметим, что кальцинейрин может выступать в роли своеобразного антагониста биохимических эффектов цАМФ, модулируя тем самым взаимодействие двух систем вторичных посредников — цАМФ и Са2+. Так, кальцинейрин дефосфорили-рует многие субстраты протеинкиназы А, в том числе аутофос-форилированную форму регуляторной субъединицы протеинкиназы АII типа. В последнем случае кальцинейрин может прямо контролировать цАМФ-зависимую протеинкиназную активность, так как степень фосфорилирования Р-субъединицы II типа определяет характер диссоциации холофермента протеинкиназы и. соответственно, скорость фосфорилирования.
цГМФ регулирует активность протеинфосфатаз 1 и 2А в клетках Пуркинье мозжечка с помощью фосфорилирования G-субстрата протеинкиназой G. G-субстрат, как упоминалось, является специфическим протеинфосфатазным ингибитором. Де~ фосфорилирование этого ингибитора кальцинейрином может, таким образом, сопрягать влияние цГМФ и Са2 на функциональную активность клеток Пуркинье.
Предыдущая << 1 .. 141 142 143 144 145 146 < 147 > 148 149 150 151 152 153 .. 188 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed