Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
10.4. Са2+-ФОСФОЛИПИД-ЗАВИСИМОЕ ПРОТЕИНФОСФОРИЛИРОВАНИЕ
10.4.1.Образование диацилглицерина и инозитолфосфатов
Эта группа вторичных посредников образуется при активации фосфолипазы С, локализованной в наружной клеточной мембране. Для ее активации необходимо связывание ряда гор-
355
монов и нейромедиаторов, известных своей способностью увеличивать концентрацию Са2+ в цитозоле, с соответствующими рецепторами. К числу агонистов, стимулирующих фосфолииа-зу С, относят ацетилхолин, норадреналин, гистамин, серотонин, а также ряд гормонов белковой природы и ростовых факторов. Сопряжение фосфолипазы С с рецепторами достаточно специфично; например, из 4 известных основных типов адре-норецепторов (о^, а2, Pi и р2) оно характерно только для aj-типа, а из 2 типов холинорецепторов — только для мускарин-чувствительного, но не для никотинчувствительного. Так же, как и в случае аденилатциклазы, для сопряжения рецептии и активации фосфолипазы С необходимы G-белки, иногда называемые Gp. Установлено, что белок типа G; также может непосредственно принимать участие в регуляции фосфолипазы С, а Gs — опосредовано, путем цАМФ-зависимого ингибирования фосфолипазы С.
Субстратом фосфолипазы С является фосфатидилинозитол-дифосфат — относительно редкий фосфолипид мембран.
Фермент расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат на липидный компонент диацилглицерин, который остается в мембране, и водорастворимый инозитолтрифосфат. Если в системе цАМФ трансмембранный перенос информации происходит с образованием одного вторичного посредника, то в фосфоино-зитидной системе идет раздвоение пути передачи сигнала, так как в результате образуются два различных вторичных посредника: диацилглицерин и инозитолтрифосфат. Они действуют в клетке согласованно и активируют соответствующие пулы протеинкиназ.
Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума, при этом активируется семейство Са-КМ-зависимых протеинкиназ. Его концентрация, необходимая для достижения максимальной скорости высвобождения Са2+ из депо ретикулума в нервной ткани, существенно ниже (0,2 мкМ) по сравнению с другими тканями (0,8-1,0 мкМ). Таким образом, чувствительность эндоплазматического ретикулума к инозитолтрифосфату в клетках нервной системы может быть наиболее высокой.
Инозитолтрифосфат, очевидно, не единственный из инози-толтрифосфатов, выступающих в роли вторичного посредника. Образуемый в результате фосфорилирования инозитолтрифос-фата инозитолтетрафосфат также участвует в регуляции внутриклеточной концентрации Са2+. Эта регуляция осуществляется, вероятно, влиянием инозитолтетрафосфата на поступление
356
внеклеточного Са2+ в цитоплазму. Поступление Са2+ в клетку в этом случае происходит не через рецептор-зависимые Са-ка-налы, а каким-то иным, пока неизвестным способом.
Диапилглицерин служит источником арахидоновой кислоты (эстерифицирует второй гидроксил глицерина в структуре диа-цилглицерина), активируюшей гуанилатциклазу. Этот путь регуляции имеет особое значение для реализации эффектов холи-нергической импульсации и функции мускаринчувствительных холинорецепторов и Н} -рецепторов гистамина, для которых роль цГМФ как вторичного посредника общепризнанна. Следовательно, в системах вторичных посредников — цГМФ и фос-фоинозитидной — существует функциональная взаимосвязь через стадию образования арахидоната, обеспечивающая интегральный характер транссинаптической регуляции биохимических процессов в клетке.
Из арахидоновой кислоты образуются простаглавдины, тром-боксан и, кроме того, под действием соответствующей киназы диацилглицерин превращается в фосфатидную кислоту. Предполагается, что фосфатидная кислота обладает Са-ионофорны-ми свойствами. Так, фосфатидная кислота накапливается в мембранах клеток при действии Са-агонистов. По такому механизму, очевидно, происходит инактивация электровозбудимых Са-каналов нейронов при действии дофамина. Взаимодействуя с собственным мембранным рецептором, дофамин в нейронах большого прудовика через G-белок активирует фосфолипазу С. Образовавшаяся из диацилглицерина фосфатидная кислота индуцирует поступление в клетку внешнего кальция и накопление его в примембранном слое цитоплазмы. Результатом локального повышения концентрации Са2+ является инактивация электровозбудимых Са-каналов. Таким образом, система метаболизма фосфатидилинозитидов может регулировать внутриклеточную концентрацию Са2+ как посредством увеличения потока Са2+ через плазматическую мембрану, так и за счет выхода Са2+ из внутриклеточных депо.
Наконец, диацилглицерин активирует также протеинкина-зу, связанную с плазмалеммой, — фосфолипид-зависимый, Са-активируемый фермент — протеинкиназу С.
10.4.2. Протеинкиназа С
Уже отмечалось, что протеинкиназы, как и сопряженные с ними G-белки, имеют различную преимущественную локализацию в клетках нервной ткани. Так, аденилатциклаза и проте-
357
инкиназа С присутствуют в высоких концентрациях в мозжечке, но С-киназа (так же, как и G-киназа) локализована в клетках Пуркинье, в то время как аденилатциклаза — в гранулярных клетках. Таким образом, разные типы клеток мозга адаптированы к сигналам, активирующим синтез различных вторичных посредников: цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфата и диа-цилглицерина. В мозжечке рецепторов фосфоинозитидной системы примерно в 500 раз больше, чем в периферической нервной ткани.
