Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
В геноме мыши обнаружено четыре комплекса тесно сцепленных гомеобокс-содержащих генов, Нох-1, -2, -3, и -4. Индивидуальные гены каждого комплекса аналогично гомейотическим генам дрозофилы экспрессируются в различных относительно передне-задней оси тела областях ЦНС. Морфологически различимые сегменты в эмбриональной ЦНС позвоночных обнаруживаются лишь на ранних стадиях развития заднего мозга в виде так называемых ромбомеров, тогда как на более поздних стадиях и в мозге взрослых животных рудиментом сегментарного строения остается лишь распределение ядер черепно-мозговых нервов (рис. 1.4.).
32
мозг
Нох-2.6
Нох-2.7
Но*-2Ул
I
Кгох-20
| Нох-2.9 \ Кгох-20
‘НННМ-О-МКНЪ*'
2.5 2.4- 23 2.2 2.1 2.6 2.7 2.8 2.9
Рис. 1.4. Экспрессия генов комплекса Нох-2 в заднем мозге эмбрионов мыши: в нижней части — порядок расположения генов в локусе Нох-2 хромосомы IT мыши; римские цифры — ганглии черепно-мозговых нервов; rl — г8 —ромбомеры
Индивидуальные гены Нох-2 комплекса имеют общую область экспрессии в каудальных отделах эмбриональной нервной трубки, тогда как передние границы экспрессирующей области у них различны: чем ниже данный ген расположен в Нох-
2 локусе хромосомы, тем выше расположена эта граница.
Сейчас интенсивно накапливаются и обобщаются новые данные в этой области. Эволюционная консервативность регуляторных генов, экспрессируемых в сегментарных отделах эмбрио-
33
нальной ЦНС позвоночных, и явные аналогии в характере их экспрессии с гомейотическими генами дрозофилы делают весьма привлекательной гипотезу об их роли в детерминации общего плана строения и идентичности отдельных клеточных линий в развивающейся ЦНС.
Ни один из исследованных генов Нох комплексов не экспрессируется в передних отделах головного мозга позвоночных в эмбриогенезе. Эти отделы не проявляют явных признаков сегментарного строения. Являясь относительно эволюционно новыми приобретениями, они, по-видимому, имеют специфичные механизмы генетической детерминации. Показано, в частности, что в детерминации отделов переднего и промежуточного мозга существенную роль играет ген Dlx, гомологичный го-мейотическому гену D11 дрозофилы (интересно, что последний не участвует в детерминации нейрогенеза у самой дрозофилы). Аналогично, в детерминации среднего мозга и, возможно, передних отделов мозжечка участвует протоонкоген Wnt-1 и го-меобокс-содержащие гены Еп-1 и -2.
Имеются данные, заставляющие по-новому взглянуть на вопрос о функциях гомеобокс-содержащих генов у высших животных. Клонирование генов, кодирующих транскрипционные факторы Oct-1, Oct-2 и Pit-1, показало, что они являются членами особого подсемейства гомеобокс-содержаших генов, в которое входит также ген Unc-86 нематод. Общим признаком, объединяющим эти гены, является длинная консервативная последовательность, POU-домен (Pit, Oct, Unc), частью которой является гомеобокс. Ген Unc-86 участвует в детерминации нейронных линий у нематод. Несколько генов POU-подсемей-ства специфически экспрессируются в отделах мозга млекопитающих; Вт-1, -2, -3 и Tst-I. Все четыре гена экспрессируются в эмбриональной нервной системе, включая клетки герминативных зон.
Динамика экспрессии индивидуальных генов в развивающемся мозге очень различна и по мере развития отделов мозга приобретает черты, отражающие их паттерн экспрессии в мозге взрослых животных. Экспрессия этих генов в клетках герминативных зон может означать, что судьба индивидуальных клеточных линий в нервной системе предопределена уже до начала их миграции из герминативной зоны.
По-видимому, кодируемые гомеобокс-содержащими генами транскрипционные факторы могут регулировать экспрессию генов не только в формирующихся клеточных линиях в раннем эмбриогенезе млекопитающих, но и в дифференцированных клетках взрослого организма, причем на очень разных уровнях клеточной специфичности.
Наконец, особого рассмотрения заслуживает тот факт, что в мозге млекопитающих есть ряд генов, особенно быстро реагирующих на разнообразные экстремальные воздействия. Их вклю-
34
чение в ряде ситуаций, в частности, сопровождающихся повышением уровня внутриклеточного Са2+, служит как бы первым относительно неспецифичным звеном реакции генома нейрона. Далее следует включение более специфичных участков генома. В число таких генов “первоочередного реагирования” (immediate-early genes) входят гены, открытые ранее в связи с исследованием протоонкогенов. В частности, гены c-fos и c-jun кодируют факторы — регуляторы транскрипции других генов,— белки Fos и Jun. Последние входят, в свою очередь, в состав белка АР-1, связывающегося с определенными локусами ДНК,
— например возле 5'-конца гена, кодирующего фактор трофики нейронов — NGF. В экстремальных ситуациях — при эпилептических судорогах, требующих срочного усиления трофики нейронов,— этот механизм включает синтез NGF. Аналогичные механизмы с участием генов c-fos и c-jun срабатывают под влиянием болевых импульсов и других экстремальных воздействий на ЦНС, включая целые каскады транскрипции генов, кодирующих, например, такие противоболевые факторы, как опиодные пептиды и другие регуляторы. В последнее время c-fos и другие гены раннего реагирования нередко называют “третьим мессенджером”. Наконец, появляется все больше данных об участии генов этого типа в механизмах запоминания (см. также соответствующий раздел гл. 9).
