Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Химия -> Ашмарин И.П. -> "Нейрохимия " -> 135

Нейрохимия - Ашмарин И.П.

Ашмарин И.П., Антипенко А.Е. Нейрохимия — РАМН, 1996. — 470 c.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка): neyrohimiya1996.djvu
Предыдущая << 1 .. 129 130 131 132 133 134 < 135 > 136 137 138 139 140 141 .. 188 >> Следующая

334
ствия циклических нуклеотидов оказались неотделимыми от современной биохимии, физиологии и медицины.
Задача настоящей главы состоит в сравнительно детальном рассмотрении постсинаптических механизмов. При этом иногда повторяются материалы глав 7-9, но уже на более высоком уровне сложности.
10.1. цАМФ-ЗАВИСИМОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ
10.1.1. Аденилатциклаза, ее активация
Синтез в клетке цАМФ из АТФ осуществляет аденилатциклаза. Фермент обнаружен практически во всех тканях млекопитающих. Максимальная активность аденилатциклазы выявлена в мозге, далее в порядке убывания активности фермента ткани можно распределить следующим образом: селезенка, скелетные мышцы, сердце, легкие, почка, печень, жировая ткань. Аденилатциклаза локализована почти исключительно в плазматических мембранах, хотя есть сообщения о присутствии фермента в митохондриальной и микросомальной фракциях.
Аденилатциклаза представляет собой мультимолекулярный комплекс, состоящий из рецепторного (расположенного на наружной поверхности клеточной мембраны) и каталитического (на внутренней стороне мембраны) компонентов. Ответ клетки на действие гормона или биологически активного вещества зависит от концентрации рецепторов на поверхности мембраны и степени сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. В последнем случае в роли сопрягающего компонента выступают G-белки, обладающие как ГТФ-связывающей, так и ГТФ-гид-ролизующей активностью.
Рецептия с участием G-белков (см. также гл.8) отличается от других известных систем трансформации внеклеточного сигнала. Все эти системы включают рецептор — дискриминатор сигнала, с высокой специфичностью и чувствительностью “снимающий” внеклеточный сигнал с наружной мембраны. Рецептор может находиться внутри клетки — в том случае, если эффекторы являются липофильными молекулами, легко проникающими через мембрану (например стероидные гормоны). Рецепторы для водорастворимых эффекторов встроены в наружную мембрану, эти рецепторы могут быть ферментами (тирозинки-назы); другой тип мембрановстроенных рецепторов сопряжен с
335
ионными каналами. Наконец, рецепторы, которым не присущи свойства ни канала, ни фермента, сопряжены с ферментами-исполнителями с помощью G-белков.
Регуляцию аденилатциклазной системы с участием G-белков можно представить следующим образом. В системе есть два белка, состоящих из субъединиц а, (3 и у и названных Gs (стимулирующий) и Gj (ингибирующий). (J- у-субъединицы в отличие от а-субъединиц практически идентичны во всех изученных G-белках, а-субъединица содержит участок связывания с гуаниловыми нуклеотидами и обладает ГТФазной активностью. Каждый из G-белков связан (не ковалентно!) со своим рецептором. При образовании комплекса агонист-рецептор происходит активация G-белка путем замены в нуклеотидсвязывающем центре ГДФ на ГТФ. При этом изменяется конформация а-субъединицы, что обусловливает ее диссоциацию от комплекса Ру. Для диссоциации необходим Mg2+. Активированная а-субъединица Gj ингибирует активность аденилатциклазы, в то время как активированная Gs — стимулирует ее.
Очевидно, почти идентичные по структуре комплексы Ру могут ингибировать аденилатциклазу непрямым способом, а именно, путем связывания с а-субъединицей Gs, таким образом “выключая” ее способность стимулировать фермент. Действительно, во многих исследованных тканях, в том числе в нервной, концентрация Gj значительно выше, чем Gs. Следовательно, возможно высвобождение достаточного количества комплекса Ру из Gj для соединения со всеми а-субъединицами Gs. Сопрягающий эффект G-белков прекращается медленным гидролизом связанного ГТФ до ГДФ. G-белки могут быть снова активированы при связывании рецептора с “сигнальной” молекулой.
Установлено, что рецепторы многих гормонов собраны в группы, кластеры и малоподвижны в мембране. Поэтому при активации кластера, состоящего из рецепторов одного типа, происходит стимулирование аденилатциклазы и увеличение уровня цАМФ в ограниченном районе клетки. Это ведет к повышению протеинкиназной активности и фосфорилированию субстратов только в данной зоне клетки, в данном компартменте. Компар-тментализация цАМФ и А-киназы установлена во многих типах клеток: например, стимуляция сердца как с помощью катехоламинов, так и простагландина Ej приводит к увеличению уровня цАМФ и активации протеинкиназы А. Однако катехоламины и простагландин Ej оказывают различное влияние на фосфорилирование фосфорилазы гликогена. Видимо, рецепто-
336
ры катехоламинов и простагландина и соответствующие пост-синаптические системы расположены в разных компартментах клетки.
10.1.2. Протеинкиназа
Через 10 лет после открытия Сазерлендом цАМФ была обнаружена цАМФ-зависимая протеинкиназа, значительно повышающая скорость фосфорилирования субстратов в присутствии цАМФ. Реакция протеинфосфорилирования выглядит следующим образом:
протеинкиназа
Белок — ОН + АТФ------------> Белок -О- РО3Н2 + АДФ
Гидроксильная группа белка, акцептирующая терминальный фосфат АТФ, почти всегда принадлежит серину, реже — треонину и тирозину. Фосфосериновые остатки в белках существенно ионизированы при физиологических значениях pH, поэтому фосфорилирование или дефосфорилирование серина резко меняет заряд белковых молекул. После открытия протеинкина-зы А стало ясно, что реакции фосфорилирования — дефосфо-рилирования опосредуют действие многих гормонов и нейромедиаторов, которые через p-адренергическую рецептию активируют аденилатциклазу и приводят к повышению внутриклеточного уровня цАМФ.
Предыдущая << 1 .. 129 130 131 132 133 134 < 135 > 136 137 138 139 140 141 .. 188 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed