Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
6) каскад производных динорфинов;
7) N- и С-концевые фрагменты АКТГ;
8) холецистокинин-8 и -4 как дериваты холецистокинина-
33;
9) соматостатин-14 как фрагмент соматостатина-28;
10) брадикинин как дериват каллвдина;
11) N- и С-концевьге тетрапептиды — дериваты ангиотензина II.
Третья особенность НП — чрезвычайная множественность пептидных регуляторов — легла в основу изложенной выше гипотезы о функциональном континууме пептидов. Эта же особенность явилась предпосылкой для разнообразнейших сочетаний разных НП друг с другом и НП с непептидными медиато-
322
рами в одном нервном окончании. Сейчас известно, что принцип, предполагающий специализацию каждой терминали на одном нейромедиаторе, не соблюдается иногда даже для классических медиаторов. Существующий же в организме набор пептидных медиаторов по крайней мере в 10-30 раз больше набора классических медиаторов (по-видимому, дальнейшее изучение НП еще больше увеличит этот разрыв).
Такое количественное преобладание НП над обычными медиаторами является источником нового качества — принципиально новых возможностей функционирования нейрона при разных режимах импульсации. Рассмотрим ряд примеров.
Во-первых, благодаря локализации части нейромедиаторов в разных везикулах одной терминали наблюдается феномен дифференциальной их секреции в зависимости от частоты импульсации. Так, в ряде терминалей, содержащих НА и HnY, одиночные импульсы вызывают преимущественный или исключительный выход НА, а ритмическая повторная импульсация
— дополнительный выход HnY. Хотя HnY сам по себе относительно мало эффективен в индукции постсинаптических явлений, однако он способен резко повышать и продлевать действие НА. В результате ответы на одиночные импульсы и высокочастотную импульсацию могут иметь качественные отличия.
Во-вторых, сопряженное высвобождение медиаторов двух типов, из которых по крайней мере один обладает способностью дистантного действия за пределами данного синапса, позволяет одновременно включать системы, действующие синергически на надклеточном уровне. Например, одновременное высвобождение АцХ и ВИП в ткани слюнной железы дает возможность параллельно индуцировать секрецию и вызывать расширение кровеносных сосудов, снабжающих кожу. Именно за последний эффект ответственен ВИП. Заметим, что одновременно ВИП повышает чувствительность рецепторов АцХ к своему лиганду. Последнее действие, вероятно, опосредуется через постсинаптические рецепторы, запускаемые ВИП со своего рецептора.
В-третьих, для ряда НП существуют пресинаптические рецепторы, специализированные на регулировании выхода соответствующего непептидного медиатора, — как негативном, так и позитивном. Интересным примером такого типа является снижение тиролиберином, сопутствующим серотонину в ряде терминалей в спинном мозге, эффективности пресинаптиче-ских рецепторов серотонина. Последние осуществляют обратное ингибирование секреции. В результате длительная импуль-
323
сация терминали обеспечивает пролонгированный, особенно длительный выход серотонина. Кроме того, эти же пресинап-тические рецепторы могут участвовать в дистантных регуляторных процессах, осуществляемых ТРГ, поступающим из других эндогенных его источников.
На рис.9.4 представлен ряд возможных взаимодействий двух пептидных и одного обычного нейромедиатора в одном синапсе. Эта схема близка к реально существующей ситуации взаимодействия ТРГ, вещества Р и серотонина в нейронах спинного мозга. Здесь реализуются одновременно первая и третья из описанных выше возможностей.
Рис. 9.4. Различные варианты взаимодействия мономолекулярных (М) и пептидных (НП) медиаторов на примере терминали, содержащей один М и два НП
Можно представить, как возрастает число и меняется характер возможных внутрисинаптических и межсинаптических взаимодействий, когда в одной терминали сосредоточено более двух НП и 1-2 классических нейромедиатора. Такие ситуации описаны неоднократно, хотя пока еще трудно дать полное истолкование функций таких медиаторных комбинаций. Например,
Я/7,
ПотРецщ | *
\ПостРецм j ПостРецнщ
i
324
установлено, что в зрительной коре особенно часто совмещаются в одной терминали ГАМК с HnY, соматостатином и ХЦК-8. Несколько реже сочетания ГАМК с ВИП. Реже, но вполне достоверно встречаются тройственные сочетания: ГАМК + HnY + соматостатин, ГАМК + ХЦК + ВИП.
Раскрытие перечисленных выше особенностей НП служит основой для решения не только теоретических, но и практических задач. Так, сроки полураспада НП в организме хотя и большие по сравнению с классическими нейромедиаторами, все же недостаточны для прямого использования многих из НП в качестве лекарственных средств. Для преодоления этой трудности идут по пути синтеза аналогов НП, защищенных от действия ряда протеаз. Таковы входящие уже в практику аналоги вазопрессина, АКТГ4.7 и др. Кроме того, найден целый ряд ингибиторов протеаз, которые могут вводиться в организм и тормозить распад ряда НП. Примером могут служить бестатин — ингибитор концевых пептидаз, существенно замедляющий распад опиоидных НП.
